Impacto de los bifosfonatos en la distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) afecta aproximadamente 1/3.500 nacidos varones y se caracteriza por una debilidad implacablemente progresiva. En el pasado, el curso de esta patología era previsible; la pérdida de la deambulación se producía hacia el final de la primera década, y la muerte antes de los 20 años de edad.

Ha habido un aumento en la esperanza de vida para las personas con DMD en los últimos 15 años. Este aumento se considera relacionado a la introducción del tratamiento con esteroides y al apoyo ventilatorio temprano. Debido a que el uso rutinario de esteroides se asocia con un aumento del riesgo de fracturas vertebrales, los autores supervisaron la densidad ósea en los pacientes y fueron tratados con bifosfonatos cuando se detectó osteopenia progresiva.

La población de pacientes con DMD de los autores fue única en dos aspectos. Prácticamente todos los pacientes y sus familias optaron por utilizar esteroides, y pocos por la ventilación mecánica como modalidad de tratamiento. Por lo tanto, los autores exploraron si los bifosfonatos, en combinación con esteroides, podrían haber desempeñado un papel en la mayor longevidad observada en estos pacientes con DMD.

Pacientes y métodos

Todos los pacientes con DMD de 2 provincias canadienses de Nueva Escocia e Isla Prince Edward fueron evaluados por miembros de la División de Neurología Pediátrica de la Universidad de Dalhousie en Halifax, Nueva Escocia, Canadá. Además, algunos pacientes de la provincia de New Brunswick fueron seguidos en la clínica de los autores. Como parte de un estudio que describe la incidencia y el curso clínico de la DMD, los registros de todos los nacidos entre 1963 y 2006 con DMD confirmada por biopsia muscular o genéticamente fueron revisados retrospectivamente, y se extrajo información sobre el curso clínico de cada paciente. Debido a que esta cohorte de nacimientos se extendió tanto en las épocas de manejo preesteroides y postesteroides de pacientes con DMD, los autores optaron por incluir sólo los pacientes que recibieron por lo menos 1 año de tratamiento con esteroides (ya sea prednisona o deflazacort). Estos pacientes fueron revisados desde el nacimiento hasta llegar a uno de los puntos finales del estudio (muerte, pérdida de seguimiento o último punto de seguimiento en el 2009). La información temporal se obtuvo  por año de diagnóstico, edad al inicio del uso de silla de ruedas, ventilación mecánica, uso de esteroides, y terapia con bifosfonatos.

Los datos fueron introducidos en un archivo de Excel. Se verificaron los errores, y se comprobaron posteriormente los datos sobre uso de bifosfonatos y sobrevida contra archivos de los pacientes. El análisis posterior se realizó utilizando Systat 9.0. Las características clínicas de la cohorte se describieron usando estadísticas no paramétricas. El análisis de sobrevida examinó la probabilidad de morir en el tiempo según una prueba de rango log univariado, teniendo en cuenta la variable de duración del seguimiento en esta cohorte. Todas las estadísticas mostradas fueron para datos no perdidos.

Resultados

En la región de los autores nacieron 81 niños con DMD entre 1963 y 2006. De esta cohorte, 44 niños nacidos entre 1977 y 2006, fueron expuestos al uso continuo de esteroides por un periodo mayor a un año.

El conjunto de datos estuvo completo para todas las variables, a excepción de la fecha de diagnóstico (2 valores desaparecidos), del uso de sillas de ruedas (4 valores perdidos), y del uso de esteroides en el último seguimiento (2 valores perdidos). Un total de 2 pacientes que se trasladaron a otra provincia canadiense se perdieron durante el seguimiento, y se utilizaron sus últimos datos disponibles.

La edad media al diagnóstico de esta cohorte fue de 5 años; el diagnóstico prenatal se basó en rangos de hasta 8 años. Un total de 75% de los pacientes eran usuarios de silla de ruedas al final del seguimiento; la edad mediana fue de 11 años (rango: 7-17 años). Todos los pacientes mayores de 17 años eran usuarios de silla de ruedas. Un paciente estaba con asistencia respiratoria mecánica. Al tiempo de seguimiento en el 2009, 13 pacientes habían fallecido (30%) a una mediana de edad de 16 años (rango: 14 - 27 años).

Todos los pacientes estaban siendo tratados con esteroides, que se iniciaron a una mediana de edad de 7 años (rango: 1-17 años). La terapia con esteroides incluyó prednisona sola (n=5), prednisona sustituída por deflazacort cuando estuvo disponible en 1996 (n=13), y deflazacort solo (n=26). El tratamiento con esteroides se inició dos años después del diagnóstico, y su utilización precedió al uso a sillas de ruedas por uno o más años en el 86% de los pacientes. En el último seguimiento, 39 de 42 (93%) pacientes continuaban con el tratamiento con esteroides (n=2, datos ausentes). El cumplimiento fue evaluado clínicamente.

El tratamiento con bisfosfonatos se había iniciado en 16 pacientes (36%) entre 1997 y 2007, a una edad media de 12.5 años (rango: 7-23 años) o una mediana de 9.5 años después del diagnóstico. El tratamiento con bisfosfonatos precedió al uso de silla de ruedas por uno o más años en el 36% de los pacientes. Todos los pacientes fueron tratados durante una mediana de 6 años después de la institución de los esteroides (rango: 1-12 años). Para la terapia con bisfosfonatos se utilizó pamidronato solo (n=11), pamidronato sustituido por alendronato (n=1), alendronato solo (n=3), y clodronato solo (n=1). El uso de bisfosfonatos se había interrumpido antes del 2009 en 6 pacientes que habían sido tratados durante una mediana de 6 años (rango: 0.5 a 10 años). El tratamiento se suspendió porque los pacientes habían madurado y su densidad ósea era estable (n=3), porque la vía intravenosa era de difícil acceso (n=2), y por razones desconocidas (n=1). El uso de bisfosfonatos fue continuo para los 10 pacientes restantes que fueron tratados durante una mediana de 8 años (rango: 2-12 años).

Para esta cohorte de niños con DMD, que recibieron al menos un año de tratamiento con esteroides, la prescripción de bisfosfonatos se destacó por su asociación con una mayor longevidad (p = 0.005, prueba de rango log). Aproximadamente el 60% de los pacientes con prescripción de bifosfonatos estaban vivos a la edad de 24 años, mientras que aproximadamente el 60% de los pacientes que no los recibieron vivieron hasta la edad de 16 años. Igualmente notable es que cuando el último paciente del grupo “sin bisfosfonatos" murió a los 22 años de edad, aún sobrevivía aproximadamente las tres cuartas partes de los pacientes del grupo que los recibió.

En base al hallazgo primario, se trataron dos cuestiones complementarias: (1) ¿Hubo una respuesta dosis/tiempo dentro del grupo con bifosfonatos? y (2) hubo alguna diferencia en los datos entre los que estaban siendo tratados con bifosfonatos y los que no?.

Después de una revisión de los pacientes tratados con bifosfonatos, hubo una considerable superposición en la duración del tratamiento entre los grupos en tratamiento continuo y discontinuo con bifosfonatos. Por lo tanto, la duración del tratamiento fue revisada y dicotomizada en 6.5 años en dos grupos de igual tamaño (n=8). Pudo haber un efecto significativo en la duración de la terapia dentro de este conjunto de datos (p = 0.007, prueba de rango log). Duraciones más cortas del tratamiento con bifosfonatos demostraron una sobrevida intermedia entre los no expuestos a los bifosfonatos y aquellos con una duración más larga de la terapia. De 8 pacientes con al menos 6.5 años de tratamiento con bisfosfonatos, sólo 1 paciente murió a la edad de 19 años, mientras que el resto de los pacientes continuaron creciendo para las edades de 18, 21, 22, 24, 24, 26, y 28 años.

Los autores revisaron la edad al momento del diagnóstico y la edad al momento del uso de esteroides y no encontraron diferencias entre los tratados y los no tratados con bifosfonatos. Los usuarios de bisfosfonatos parecían iniciar el uso de silla de ruedas a una edad más avanzada (mediana: 11.5 años [n=14]) que los no usuarios (mediana: 10 años [n=15]). Si el uso de bisfosfonatos precedió al uso de silla de ruedas, la mediana de edad para el uso de sillas de ruedas fue 13 años (n = 5); si el uso de bisfosfonatos siguió al uso de sillas de ruedas, la mediana de edad fue 11 años (n=9).

También se revisaron los efectos que la realización de una cirugía de columna podría haber  tenido en los resultados de los autores. Sólo 7 pacientes de la cohorte tuvieron una cirugía de la columna. Los intervenidos quirúrgicamente tuvieron mayor probabilidad de haber sido tratados con bifosfonatos (odds ratio: 5.9, p= 0.08, prueba exacta de Fisher). La sobrevida de este grupo no difirió del grupo que no se sometió a cirugía de la columna vertebral (p= 0.69).

Un solo paciente que fue continuamente tratado con esteroides desde la edad de 7 años, y que había recibido clodronato desde los 12 a los 19 años, recibió ventilación mecánica electiva a la edad de 22 años y actualmente está vivo a los 24 años de edad. Los autores repitieron el análisis con los datos terminales y editados a la edad de 22 años, sin ninguna diferencia substantiva en los resultados del análisis de sobrevida.