Antiagregantes en la práctica clínica | 13 JUL 11

Destacan las ventajas farmacocinéticas del Prasugrel

Se resumen las características farmacocinéticas de las tienopiridinas más empleadas en la práctica clínica y se enfatizan las ventajas farmacocinéticas y la menor incidencia de complicaciones relacionadas con el uso de Prasugrel.
Autor/a: Dr. Achar S Fuente: SIIC Postgraduate Medicine 123(1):73-79, Ene 2011

Introducción

Las tienopiridinas son agentes antagonistas de los receptores plaquetarios para la adenosina difosfato (ADP) que se emplean para el tratamiento y la prevención de las trombosis en los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). Este trastorno comprende un conjunto de alteraciones que son consecuencia de la isquemia miocárdica. Los fenómenos trombóticos cardiovasculares se producen luego de la ruptura de las placas ateroscleróticas, lo que ocasiona adhesión, activación y agregación plaquetaria. Mediante la interacción entre el factor von Willebrand y la glucoproteína receptora Ib/IX/V, las plaquetas activadas se unen al subendotelio expuesto como consecuencia de la disfunción endotelial o de una lesión vascular. Luego de la adhesión, las plaquetas cambian de forma y se activan para secretar agonistas como el ADP, el tromboxano A2 y la trombina, que activan las plaquetas circulantes e inducen su agregación. Este entorno facilita la formación de trombos.

Las tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel y prasugrel) inhiben la activación y la agregación plaquetarias, ya que se unen en forma irreversible al receptor P2Y12 para el ADP y se las emplea en combinación con la aspirina en los pacientes con SCA para evitar complicaciones isquémicas posteriores. Estos fármacos son prodrogas que deben metabolizarse para transformarse en moléculas activas, proceso que demora el bloqueo de los receptores plaquetarios, por lo que la actividad de estos agentes parece depender de su tasa metabólica. Además, los polimorfismos genéticos pueden ocasionar diferencias que contribuyen a incrementar el riesgo de efectos adversos.

El uso de la ticlopidina es restringido, ya que se asoció con neutropenia, agranulocitosis y púrpura trombocitopénica. Esta complicación también se asocia con el uso del clopidogrel. Este agente posee eficacia variable y el riesgo potencial de interacciones farmacológicas con las estatinas; sin embargo, no existe un acuerdo respecto de la importancia clínica de esta interacción. El prasugrel fue aprobado recientemente para el tratamiento del SCA debido a su rápido inicio de acción y a la menor probabilidad de ejercer interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con respecto a las otras tienopiridinas.

El objetivo de este trabajo consistió en revisar la farmacocinética del prasugrel y el clopidogrel y evaluar los factores que pueden modificar el metabolismo y su perfil clínico.

Farmacocinética del prasugrel y el clopidogrel

El prasugrel se absorbe en forma rápida y la mayor parte de la dosis se transforma en su metabolito activo (R-138727), el cual alcanza su pico plasmático al cabo de 30 minutos. En un estudio farmacocinético se halló que los metabolitos de esta droga no se acumulan, tras un período de estudio de 10 días. El prasugrel puede administrarse con las comidas o alejado de ellas y el área bajo la curva de concentración-tiempo de su metabolito activo no se altera por los alimentos ricos en grasas.

El metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo (R-130964) es mucho más lento. Además, la proporción de clopidogrel que se activa es mucho menor que la del prasugrel. La concentración máxima se alcanza luego de 40 minutos y, al igual que el prasugrel, puede administrarse próximo o alejado de las comidas.

Ambos agentes se metabolizan mediante el sistema enzimático citocromo P450 (CYP). Las variantes genéticas de estas enzimas contribuyen a las diferencias en la respuesta farmacológica a un mismo agente, lo que se denomina polimorfismo genético. Habitualmente, los sujetos denominados “metabolizadores rápidos” poseen un alelo dominante del citocromo P450, en tanto que aquellos “metabolizadores lentos” poseen un alelo cuya función es menor. Las enzimas asociadas con mayor frecuencia a estos polimorfismos son la CYP2C19 y CYP2D6. Se estima que el 7% de los individuos de raza blanca son “metabolizadores lentos” de los sustratos del CYP2D6. También se informaron casos de individuos “metabolizadores ultrarrápidos” de este mismo citocromo.

Estas enzimas son las responsables de un conjunto de reacciones que, en la mayor parte de los casos, transforman el fármaco en una molécula hidrófila, de menor actividad farmacológica y que se elimina con mayor velocidad. Otras reacciones implican la transformación de la droga en un metabolito tóxico o en su activación, como sucede con el prasugrel y el clopidogrel. El R-138727 se forma como consecuencia de la hidrólisis del prasugrel por una carboxilesterasa que lo transforma en una tiolactona que, a su vez, se transforma en el metabolito activo por acción de las enzimas CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 y CYP2C9. El R-138727 se inactiva mediante S-metilación y conjugación con cisteína. Este metabolito activo posee una vida media de 7 horas. El clopidogrel se metaboliza mediante dos vías diferentes. Las enzimas CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 y CYP1A2 lo oxidan para formar 2-oxo-clopidogrel, que luego se transforma en el metabolito R-130964. En una reacción simultánea, el ácido carboxílico, propio de los metabolitos inactivos de esta droga, nuevamente es hidrolizado por una esterasa. El 50% del clopidogrel se elimina por la orina y el 46%, en las heces. La vida media del metabolito activo es de 30 minutos y la del clopidogrel, de 6 horas. Aproximadamente el 2% del clopidogrel se une en forma covalente a las plaquetas, con una vida media de 11 días.

Potenciales interacciones farmacológicas

Las interacciones farmacocinéticas pueden aparecer cuando la depuración metabólica de una droga es modificada por otro agente. Si este último es un inhibidor, disminuye la depuración e incrementa la concentración de la primera droga. Esto podría provocar mayor eficacia o mayor riesgo de efectos adversos. Por el contrario, si el otro agente es un inductor, acelera la eliminación de la droga, con lo que disminuye sus concentraciones plasmáticas y, por ende, su efecto clínico.

Existe poca información acerca de las interacciones del prasugrel. Esta droga puede administrarse en forma simultánea tanto con inductores como inhibidores y sustratos de los CYP3A y CYP2B6. No obstante, la administración junto con otros agentes que alteran la hemostasia puede ser perjudicial.

En cambio, las interacciones del clopidogrel pueden ser significativas. La administración conjunta con aspirina incrementa el riesgo de hemorragia gastrointestinal, por lo que suelen indicarse inhibidores de la bomba de protones o bloqueantes de los receptores 2 para histamina para evitar este efecto adverso. El omeprazol inhibe el CYP2C19 y se recomienda evitar su indicación debido a que disminuye la eficacia del clopidogrel e incrementa la probabilidad de efectos adversos.

Si bien el clopidogrel y el prasugrel comparten parte de sus vías metabólicas, el prasugrel posee menor influencia en su farmacocinética como consecuencia de otros agentes que se metabolizan a través de las mismas enzimas.

 

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