Seminario de actualización | 10 DIC 12

Pancreatitis crónica

La pancreatitis crónica sigue siendo una enfermedad difícil. Seminario focalizado en la fisiopatología y patología. Estudios diagnósticos modernos, técnicas quirúrgicas y eficacia de los micronutrientes.
Autor/a: Dres. Joan M Braganza, Stephen H Lee, Rory F McCloy, Michael J McMahon www.thelancet.com March 11, 2011

Introducción

La pancreatitis crónica es un trastorno inflamatorio progresivo en el que el parénquima secretor del páncreas es destruido y reemplazado por tejido fibroso lo que, con el tiempo, conduce a la desnutrición y la diabetes.

Dos son las formas reconocidas - el tipo 1, con la calcificación de un conducto grande y la variante de enfermedad de los conductos pequeños.

En  Europa y EE.UU., la enfermedad es poco común; en Francia, su prevalencia es de 26/100.000 personas. Esta prevalencia no es muy diferente a la media de tres estimaciones de Japón, pero es considerablemente inferior a la cifra de 114 a 200/100.000 en el sur de India.

En general, el síntoma principal de la pancreatitis crónica es el dolor, el cual se presenta como ataques que imitan a la pancreatitis aguda o como un dolor constante y discapacitante. A pesar de décadas de investigación, el tratamiento de la pancreatitis crónica sigue siendo empírico en la mayoría de los pacientes, lo que motiva repetidas internaciones y diversos procedimientos. Esta falta de progresos en el tratamiento es un signo de la incertidumbre acerca de cómo se identifican los factores causales que llevan a la enfermedad.


Definición

Tradicionalmente, la pancreatitis crónica ha sido clasificada fundamentalmente como diferente de la pancreatitis aguda, ya que este última se caracteriza por la restauración a la normalidad de la histología pancreática, después de la recuperación clínica completa. Sin embargo, la pancreatitis aguda, la pancreatitis aguda recurrente y la pancreatitis crónica son consideradas como una enfermedad continuum.

Existen varias razones para este cambio: la pancreatitis aguda recurrente puede convertirse en pancreatitis crónica; hay una superposición de factores causales, tanto genéticos como ambientales; los protocolos experimentales pueden ser modificados para inducir a cada una de estas condiciones y el ataque de pancreatitis es estereotipado- los pacientes tienen dolor abdominal severo y un aumento creciente de la amilasa, la lipasa y el tripsinógeno en sangre.


Fisiopatología y patología

Desde la década de 1950, los estudios experimentales han demostrado que un ataque de pancreatitis comienza como pancreastasis, es decir, el bloqueo de la exocitosis apical de las células acinares pancreáticas. La célula acinar rápidamente libera una nueva enzima sintetizada por la membrana basolateral en los vasos linfáticos  a través del intersticio y pasa directamente al torrente sanguíneo. Algunos gránulos de cimógeno también liberan sus enzimas almacenadas  basolateralmente. Estos eventos producen inflamación. Los resultados de estudios clínicos prospectivos coinciden con esta secuencia de pancreastasis-pancreatitis.
 
El trabajo experimental ha identificado una explosión de especies de oxígeno reactivas (EOR) como el disparador de la llamada pancreastasis y como potenciadora de la inflamación, debido a la activación de la cascada de señalización que convierte a la célula acinar dañada en una fábrica de quimiocinas y citocinas.

Las EOR poseen varias funciones fisiológicas, como la señal de traducción, pero un exceso de EOR en comparación con la capacidad antioxidante (estrés electrofílico) es potencialmente muy perjudicial. El bloqueo de la exocitosis parece estar causado por la interrupción de la vía de la transulfuración de la metionina que produce residuos metilos y tioles esenciales (principalmente el glutatión). Este problema también se produce en la pancreatitis aguda o en la pancreatitis aguda cronificada.
 
En los pacientes que desarrollan pancreatitis crónica de los conductos grandes, los estudios en la fase de reposo de la enfermedad muestran que la composición de los fluidos del páncreas cambian de una manera que, por razones inciertas, facilita los depósitos de proteína que son los precursores de los cálculos de carbonato de calcio.

1) Hay un aumento precoz de la secreción de enzimas y calcio, pero una disminución del inhibidor de la proteasa serina tipo Kazal 1 (SPINK 1), bicarbonato y citrato.

2) Las concentraciones de los productos de oxidación de los radicales libres aumentan en los fluidos pancreáticos, lo que sugiere la progresión del estrés electrofílico, y en un aparente intento de compensación, aumentan las concentraciones de los antioxidantes naturales lactoferrina y mucina.

3) Están alteradas las concentraciones de  dos proteínas de estrés (aumento de la proteína asociada a la pancreatitis [PAP]/regIII, la que se activa por el estrés electrofílico; y concentraciones variables de la proteína de piedra pancreática [PSP]/reg, antes denominada litoastina, la cual tiende a formar un enrejado fibroso a la digestión parcial por la tripsina.

(4) Hay un aumento de la GP-2, un componente secretado por la membrana del gránulo de cimógeno.

(5) Las concentraciones de enzimas lisosómicas aumentan en el fluido ductal, y aparecen trazas de tripsina. Por otra parte, la vía del metabolismo de la metionina permanece fracturada.

Desde el punto de vista histológico, la definición de la tríada de enfermedad estable (independientemente de las causas principales o la ubicación) incluye: la pérdida de los acinos, la infiltración de células mononucleares y la fibrosis.

Las primeras lesiones se distribuyen en parches, por lo tanto, el aspecto normal en el material extraído con aguja no es confiable. Se ha identificado una forma inusual de la denominada pancreatitis del surco (paraduodenal). Cada ataque inflamatorio puede causar focos de necrosis grasa que parecen dar lugar tanto a los seudoquistes como a la fibrosis. Los nervios muestran rupturas del perineuro adyacente a los focos inflamatorios, al mismo tiempo que se produce una mayor expresión de sustancias químicas en las terminaciones nerviosas nociceptivas.
 
La inmunocitoquímica da información valiosa sobre el desarrollo de la pancreatitis crónica. Las células acinares, que al principio de la enfermedad están hiperplásicas, expresan una gran cantidad de monooxigenasas del citocromo P450 (CYP), al igual que los islotes de Langerhans proliferados y los hepatocitos.

En su origen, las enzimas del CYP se encuentran principalmente en el hígado. El CYP metaboliza los productos químicos lipofílicos (xenobióticos) del medio ambiente. En la primera fase, la enzima utiliza los EOR para hidroxilar el sustrato, el cual, en general, luego se somete a las reacciones de conjugación de la segunda fase, a menudo con glutatión, y es catalizado por la glutatión transferasa.

La denominada inducción enzimática puede estar acompañada por la expansión del retículo endoplásmico, para que, al menos inicialmente, la célula segregue más de sus productos normales. Sin embargo, esta reacción de defensa falla si el proceso de la primera fase (por ej., CYP2E1, CYP1A e isoformas CYP3A1) produce un metabolito xenobiótico reactivo.

Las lesiones de la célula dependen de si existen o no medios de defensa suficientes para los ERO y las especies reactivas xenobióticos: enzimas antioxidantes (Incluida la glutatión peroxidasa selenio-dependiente); glutatión transferasa, glutatión y, ácido ascórbico (la forma biológica activa de la vitamina C, que puede sustituir a la glutamina). La inmunoquímica muestra que estos mecanismos de defensa son insuficientes para satisfacer el aumento de la carga oxidante en las células acinares; por lo tanto, muestran signos de estrés electrofílico como el exceso de lipofucsina y la microvesiculación citoplasmática.

La fibrosis es un signo de que en la pancreatitis crónica las células estrelladas intersticiales están activas; estas células representan una parte importante en la progresión de la enfermedad, ya que  controlan la síntesis y la degradación de las proteínas de la matriz extracelular.

Los resultados de la histoquímica sugieren una influencia causal de dos factores - el aumento de los productos de peroxidación de los lípidos causado por un exceso de EOR en los acinos adyacentes y, la liberación de los productos de desgranulación de los mastocitos, en particular el factor de crecimiento transformador β1.

Los dos factores están vinculados en cuanto a que las EOR y sus productos de oxidación son activadores naturales de los mastocitos. La activación de las células estrelladas está aumentada por las citocinas de los leucocitos infiltrantes y las células acinares dañadas. La etapa final de la pancreatitis crónica se identifica por la pérdida de todo el tejido secretor, la desaparición de las células inflamatorias y la intensa fibrosis.

Esta progresión se asemeja a la de la hepatitis crónica activa en su transformación a hígado cirrótico.

Principales características histológicas de los subtipos de pancreatitis crónica
   Común* Fibrosis quística# Obstructiva¶ Autoinmune
Lesiones
Distribución
Extensión  
En parches
Variable 
Difusa
Total 
Difusa
Total 
Difusa
Total o focal

Sistema ductal
Conducto principal

Irregularmente dilatado

Mínimamente dilatado

Suavemente dilatado

Estrechado
Tapones proteicos Todos los conductos

Intralobular e interlobular

No No

Tendencia Calcificante

Si

No

No No

Destrucción Epitelial

(pancreatitis del surco) No No Si (tipo 2)
Neutrófilos  No No  No No
Células inflamatorias  Mononucleares  No No Plasmo-linfocíticos
Fibrosis Principalmente perilobular  Perilobular, intralobular  Perilobular, intralobular  Perilobular, intralobular, periductal
Seudoquiste Frecuente  No No No

 * No incluye la variante de pequeños conductos (como en al menos el 30% de los casos) en la que lo característico es el daño focal de las células acinares y los complejos tubulares. La pancreatitis del surco es similar a la forma común, a excepción del predominio de destrucción del epitelio ductal y los quistes. # Las primeras lesiones ocurren en el útero. ¶ Las lesiones  difusas ocurren proximal a la obstrucción.

La tabla resume las características histológicas de la pancreatitis crónica común en comparación con las características de tres variantes en las que las lesiones son difusas. En la fibrosis quística, la lesión pancreática es una forma difusa de la pancreatitis crónica, donde los signos inflamatorios desaparecen al nacer, excepto en los pacientes con mutaciones leves en el gen regulador de la inductancia transmembrana (CFTR), quienes podrían tener ataques recurrentes.

Las lesiones uniformes también ocurren proximales a la obstrucción ductal y en la pancreatitis autoinmune. Esto último puede involucrar a la totalidad o parte de la glándula y tiene dos subtipos. Las características de la pancreatitis autoinmune tipo 1 más común es un infiltrado linfoplasmocítico denso con predominio de células IgG4+, esclerosis periductal en remolino y  venulitis obliterante. El tipo 2 se caracteriza por la destrucción ductal, con grupos de neutrófilos infiltrados en la pared del conducto, acompañados por linfocitos y células plasmáticas.


Causas

Factores Causales

Tóxicos
Xenobióticos

• Alcohol
• Humo del cigarrillo
• Hidrocarburos volátiles ocupacionales
• Medicamentos: fenacitina valproato, tiazidas, estrógenos, azatioprina
Endógenos
• Hipercalcemia, hiperparatiroidismo
• Hiperlipidemia, deficiencia lipoproteína lipasa
• Insuficiencia renal crónica
Infección o infestación
• VIH, virus de las paperas, virus Coxsackie
• Echinococcus, Cryptosporidium
Genéticos *
• Mutación de CFTR
• Mutación de PRSS1
• Mutación de SPINK1
Obstrucción del conducto pancreático principal
• Cáncer
• Cicatrices postraumáticas
• Destrucción pos conducto en el ataque severo
Pancreatitis aguda recidivante
Autoinmune
Varios
• Cálculos biliares
• Pos trasplante
• Pos irradiación
• Enfermedad vascular
Idiopática
• Precoz o tardía
• Tropical

El 90-95% de los pacientes adultos con pancreatitis crónica, a excepción de aquellos con fibrosis quística, tiene una enfermedad alcohólica o idiopática. Las causas infecciosas son raras. La relación entre la pancreatitis crónica y los fármacos (por ej., el valproato) es principalmente anecdótica. Los estudios realizados en Italia, China y Japón informan de una asociación con los cálculos biliares en el 30% de los pacientes.

Alcohólicas

El alcohol ha sido considerado como la causa principal pancreatitis crónica en Europa, EE.UU., Brasil, México y Sudáfrica, pero también ahora se lo considera como causa principal en Australia y Corea del Sur. Sin embargo, en un estudio italiano multicéntrico reciente y en una auditoría en EE. UU., el exceso de alcohol fue el factor predominante en solo el 34% y 44% de los casos de pancreatitis crónica, respectivamente. Otro estudio mostró que los afroamericanos se encuentran particularmente en algo riesgo. No está claro si estos datos nuevos reflejan las diferencias en la definición de enfermedad por bebidas alcohólicas o un cambio genuino en la causa de la pancreatitis crónica.

Los estudios experimentales han demostrado que, aunque el páncreas procesa el etanol en forma eficiente (a través de una vía no oxidativa que produce ésteres etílicos de los ácidos grasos y por la oxidación por la vía acetaldehído), in vitro, sus metabolitos dañan las células acinares y activan las células estrelladas. Sin embargo, el consumo prolongado de etanol no induce la pancreatitis crónica.

Por lo tanto, el hallazgo de un intervalo latente de 15 años o más en los pacientes que consumieron 150 gramos o más de etanol por día - como se comprobó recientemente en India - es sorprendente. Por otra parte, menos del 10% de las personas que beben alcohol en exceso desarrolla la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que hay otros factores que interactúan para aumentar la toxicidad del etanol in vivo.

En los modelos animales, las dosis pequeñas de etanol inducen el CYP2E1, lo que aumenta la toxicidad de otras sustancias químicas a las que a la vez es expuesto el animal. Estos resultados podrían racionalizar la vieja observación de que no hay un umbral para la toxicidad pancreática del etanol, pero datos obtenidos recientemente sugieren que existe un umbral de 60 g por día. Por otra parte, el CYP2E1 es la vía principal que metaboliza el etanol durante la ingestión excesiva crónica, pero esta vía libera EOR.
 
Idiopática

El 60-70% de los casos de pancreatitis crónica en India y China se catalogan como idiopáticos, como así a la mitad de los casos en Japón. La pancreatitis tropical es una forma de pancreatitis idiopática que afecta a personas jóvenes y propende a la diabetes y la formación de cálculos grandes.

La enfermedad es reportada principalmente en los países en desarrollo de Asia, África y América Central, donde intervienen la desnutrición grave y los glucósidos cianogénicos de la cassava (mandioca). La descripción clásica de la pancreatitis tropical proviene de Kerala, al sur de India; sin embargo, las estadísticas de ingresos al hospital revelaron que la enfermedad disminuyó 6 veces desde 1962 hasta 1987 sin cambios en el consumo de mandioca. En cambio, la disminución coincidió con la introducción en esa provincia de la electricidad, lo que elimina la dependencia de la iluminación tradicional (a base de kerosén). Actualmente, en India, la incidencia de pancreatitis tropical corresponde al 3,8% de los casos de pancreatitis crónicas.

Otras causas tóxicas

El humo del cigarrillo se ha convertido en un factor de riesgo importante e independiente de pancreatitis crónica; la relación fue verificada a partir de los experimentos de toxicología por inhalación. Un estudio de control de casos del Reino Unido identificó como otro factor de riesgo a los hidrocarburos volátiles ocupacionales. Esta relación está confirmada por estudios descriptivos de Chennai, India, y Soweto, Sudáfrica, los cuales también informan sobre la relación regular con kerosén o parafina, respectivamente, de las cocinas, calentadores o lámparas, en pacientes con pancreatitis crónica (potencialmente relevantes en Kerala).

Los daños tóxicos del páncreas producidos por los petroquímicos han sido documentados en vertebrados inferiores. Por otra parte, los modelos animales más simples de pancreatitis crónica que se desarrollan a través de una fase aguda solo implican una inyección parenteral de dibutilestaño (que tiene muchos usos industriales) mientras que el daño es amplificado por el alcohol.

Todos estos hallazgos refuerzan la evidencia patológica de que el páncreas es un órgano versátil, y también vulnerable a la metabolización xenobiótica. Los xenobióticos inhalados que sobreviven a la circulación pulmonar representan una amenaza importante al llegar al páncreas directamente a través de su rica irrigación arterial.

Autoinmune

La pancreatitis autoinmune (2-4% de los casos) puede ser parte de una enfermedad multisistémica (tipo 1) o puede afectar solo al  páncreas (tipo 2). La expresión del antígeno DR-1 de los leucocitos humanos aberrantes en las células ductales del páncreas podría presentar autoantígenos a los linfocitos. Los antígenos pancreáticos específicos propuestos son la lactoferrina, la anhidrasa carbónica, la SPINK1 y un péptido presente en las células acinares que tiene homología con las secuencias de aminoácidos de la proteína de unión del plasminógeno de Helicobacter pylori (que podría representar mimetismo molecular), y también de la proteína ubiquitina ligasa (un cofactor de los receptores de de hormonas esteroides y un péptido importante para la vía de degradación de la proteína intracelular).

Genética

Normalmente, cuando el tripsinógeno se activa antes de tiempo en el páncreas, es inhibido por la SPINK1 para luego autodestruirse o ser degradado por las proteasas activadas por la tripsina; si todo lo demás falla, se cuenta con la potente acción inhibidora del glutatión.

La pancreatitis hereditaria es una enfermedad rara causada por una mutación de la función de ganancia (autonómica dominante, penetración 80%) en el gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1), el cual produce una forma resistente a la degradación de la tripsina; esta relación ha sido demostrada en un modelo de ratón transgénico de lesión pancreática crónica.

La mutación de PRSS1 no se asocia con la pancreatitis crónica alcohólica la pancreatitis tropical. Por el contrario, una mutación de pérdida de función de SPINK1 se asocia estrechamente con la forma idiomática de la enfermedad, pero se piensa que es más un factor predisponente o modificador que una causa directa. También se han descrito mutaciones en otros genes que podrían aumentar la amenaza de la tripsina, como puede ser la mutación de pérdida   de función del gen PRSS2 (codifica el tripsinógeno aniónico), que protege contra la pancreatitis.

La pancreatitis idiopática crónica se asocia con una mutación del gen CFTR. Los pacientes pueden tener un alelo recesivo anormal, pero la posesión de dos confiere 40 veces más riesgo de desarrollar una pancreatitis crónica idiopática, el cual se eleva a 500 veces en los pacientes que también tienen una mutación del SPINK1.

Algunos pacientes con pancreatitis idiopática crónica con mutaciones del CFTR tienen una forma atípica de fibrosis quística. Recientemente se han revisado tres aspectos de la función del CFTR. El CFTR está en el polo luminal de las células acinares en las que podría facilitar el reciclado de membrana y la exocitosis, como lo hace en otros lugares.

El CFTR transporta bicarbonato y glutatión - lo que facilita la solubilidad de las mucinas en las secreciones - a través de la membrana luminal de las células ductales adyacentes al espacio centroacinar. El CFTR es activado por el estrés electrofílico, pero es protegido por los tioles y el ácido ascórbico.

Por otra parte, en los pacientes con pancreatitis crónica, el CFTR está mal localizado en el citoplasma de las células ductales; en la enfermedad autoinmune, esta mala localización se corrige por la acción de los esteroides, que también reducen la inflamación, restauran la secreción del bicarbonato y las enzimas y regenera las células acinares.
 
Las mutaciones en CFTR y SPINK1 también han sido descritas en los pacientes con hipertrigliceridemia o hiperparatiroidismo que desarrollan pancreatitis. En la actualidad, en el 10% de las pancreatitis crónicas alcohólicas y en casi el 50% de todos los casos en general, se ha identificado un déficit molecular que contribuye a la
pancreatitis crónica.


Patogénesis

No hay acuerdo sobre cómo estos diferentes factores causales llevan a la pancreatitis crónica. Hay muchas hipótesis sobre la patogenia de la enfermedad, las cuales se dividen en 5 categorías principales.

Teoría ductal

Una hipótesis sugiere que el foco principal de la enfermedad son los conductos: la teoría se centra en la predominancia de la calcificación de los depósitos de proteínas (hipótesis de los tapones proteicos), el estancamiento de los jugos pancreáticos, el reflujo de los jugos biliares y duodenales nocivos (facilitado por el pasaje de cálculos biliares) y, el ataque autoinmune primario.
 
Teoría acinar

Otra hipótesis sugiere que el foco principal son los acinos: se piensa que el alcohol daña en forma directa a las células acinares (hipótesis del metabolito tóxico) o mediante el aumento de la sensibilidad celular a la colecistoquinina (CCK), o a través del CYP2E1; también se atribuye a la activación de las células estrelladas, sobre todo en presencia de una endotoxina. Otra sugerencia es que la enfermedad está causada por la toxicidad del cianuro en el páncreas.

Dos teorías del daño

Hay dos teorías del daño que se proponen como causa de la enfermedad: las variaciones incluyen una secuencia de conducto a acinos y viceversa o, la que dice que hay los acinos son dañados en forma repetida. Esta última teoría es la más popular e incorpora la idea de que la necrosis recurrente conduce a la fibrosis periductal. Se considera que el primer ataque de pancreatitis corresponde a la autodigestión causada por la actividad de la tripsina no regulada en las células acinares. Si este ataque es suficientemente grave como para atraer a los macrófagos (hipótesis de la pancreatitis aguda centinela), el daño posterior de la glándula (por el alcohol o el estrés electrofílico) conduce a la fibrosis, a través de las células estrelladas estimuladas por los macrófagos.

Teoría del estrés electrófilico

La teoría del estrés electrofílico es el equivalente en el páncreas de la hepatotoxicidad por paracetamol o tetracloruro de carbono, que resulta de la protección insuficiente del glutatión contra el ataque electrofílico (vía CYP) sobre las principales macromoléculas - no por ello menos, las enzimas de las vías de transulfuración de la  metionina hacia el glutatión. Sin embargo, el estrés electrofílico de la pancreatitis crónica por metabolitos tóxicos - y, por lo tanto, la pancreastasis recurrente - se desarrolla a lo largo de muchos años como resultado de la repetición de la exposición a múltiples xenobióticos.

La insuficiencia previa del consumo de micronutrientes, especialmente metionina y ácido ascórbico, facilitan la aparición del problema. Los diferentes productos de oxidación de los radicales provocan la desgranulación de los mastocitos en el intersticio, causando inflamación, activación de los reflejos axónicos nociceptivos y fibrosis.

El hecho de saber que en la pancreatitis crónica subyace la alteración de la disponibilidad de metilos y tioles (glutatión) ha permitido extender el concepto del estrés electrofílico a la pancreatitis crónica que se asocia con mutaciones de los genes. Así, se considera que la exposición diaria de las células acinares a los restos de tripsina en las personas con mutaciones de PRSS1 o SPINK1 agotan las reservas de glutatión. Cabe destacar que aquellos con mutaciones de CFTR serían vulnerables no solo a la pancreastasis sino también a la calcificación de los tapones proteicos (enfermedad de los conductos grandes) cuando la proteína residual del CFTR queda inmovilizada por el estrés electrofílico.
 
Teoría de las causas múltiples

 

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