Nuevos conceptos | 15 MAR 10

El enigma del parto pretérmino espontáneo

Existiría un factor genético-ambiental implicado en el parto pretérmino espontáneo.
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Autor: Dres. Muglia L, Katz M. N Engl J Med 2010;362:529-35

Introducción

Durante gran parte del siglo 20 el nacimiento de niños pretérmino, definido como el parto ocurrido antes de las 37 semanas de edad gestacional, era un hecho impredecible e inevitable. Los esfuerzos estaban centrados en disminuir las consecuencias que ello generaba, en lugar de prevenir su ocurrencia. Esto mejoró los resultados neonatales, pero con un alto costo para los niños (aumento de la comorbilidad) y sus familias. Actualmente las investigaciones se enfocan en la prevención del parto pretérmino.

Otro problema que surge es el aumento constante en el tiempo de la tasa de partos pretérmino. En el año 2006 en EE.UU. la tasa fue de 12,8% de los nacidos vivos, representando un aumento del 20% en comparación con 1990. Además, en países de altos ingresos las tendencias son similares a las presentadas en EE.UU. Según la Organización Mundial de la Salud, nacen por año alrededor de 130 millones de niños en todo el mundo, de ellos, 8 millones mueren antes del primer año de vida. En EE.UU. el 17 a 34% de estas muertes son atribuibles a la prematuridad, y solo la mitad de los casos tienen una causa de prematurez identificable.

Entre las causas de parto pretérmino se identifican condiciones maternas como la preeclampsia, y fetales como el sufrimiento fetal. Sin embargo, en los últimos 10 años el número de cesáreas realizadas antes de las 37 semanas de gestación aumentaron del 33 al 50%. Este hecho podría sugerir una reducción del “umbral” para la realización de cesáreas. Al respecto, se necesitarán nuevas investigaciones para determinar si estas intervenciones son el reflejo, en todos los casos, de una práctica médica apropiada.

Otras de las causas de partos pretérmino son las gestaciones múltiples como consecuencia de tratamientos de reproducción asistida, además, la edad materna avanzada y el antecedente de cirugía cervical (ginecológica) también aumentan el riesgo. Al mismo tiempo se ha observado una disminución constante de los recién nacidos muertos, la decisión de inducir el parto para mejorar la viabilidad del feto debe estar en equilibrio con las complicaciones que surgen del niño pretérmino.

Esta revisión destaca las supuestas causas de parto pretérmino espontáneo y busca orientar las investigaciones dirigidas a disminuir su incidencia.

Se han asociado varios factores con el riesgo de parto pretérmino espontáneo, tabaquismo, consumo de alcohol, bajo índice de masa corporal, edad avanzada y un intervalo inter-genésico corto. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos para disminuir estos factores de riesgo, la tasa de nacimientos pretérmino continúa en aumento. Además, las intervenciones habitualmente recomendadas para prevenir o tratar el parto pretérmino (reposo en cama, tratamiento tocolítico o antibióticos, y el cerclaje cervical), no han demostrado ser beneficiosos. Recientemente, el uso de un suplemento de progesterona podría tener resultados beneficiosos, aunque se necesitan mas estudios al respecto. Incluso, si esta medida fuera útil, esto solo sería aplicable a una pequeña población de mujeres.
 
Los tiempos del nacimiento humano

La forma en la cual se determina el ritmo del nacimiento tanto de término como pretérmino no se conoce. La extrapolación de los conocimientos al respecto en simios a humanos no es posible dada las importantes diferencias de regulación hormonal existentes entre ambos. De la misma manera, la disminución de progesterona sérica que marca el inicio del parto en roedores y rumiantes no se observa en humanos. Datos recientes sugieren una alteración molecular de una isoforma del receptor de progesterona, de co-activadores, y co-represores de estos receptores, que producirían en conjunto una inflamación y la consecuente disminución de la progesterona. Sin embargo, no se sabe si estos cambios son necesarios y suficientes para desencadenar el parto en humanos.

Las diferencias endocrinológicas, la divergencia en la secuencia de genes relacionados con el embarazo, y otros hallazgos sugieren que el parto en humanos es un hecho profundamente estudiado. Los cambios fisiológicos del embarazo ocurridos durante la filogenia en mamíferos sugieren una fuerte presión selectiva a fin de maximizar la capacidad reproductiva de manera específica. El punto sería saber si estas adaptaciones evolutivas están relacionadas o no con facilitar o promover el parto pretérmino en humanos. Podría, en determinadas circunstancias, el parto pretérmino ser “evolutivamente” ventajoso. En embarazos de relativa larga gestación en humanos, la terminación prematura del mismo por una infección concomitante u otros factores desencadenantes podría tener un efecto protector sobre la salud materna en cuanto al aspecto nutricional fundamentalmente. Por otra parte, podría disminuir complicaciones durante el parto, minimizando complicaciones relacionadas con la desproporción cefalo-pelviana

Factores que contribuyen al nacimiento de pretérmino

Aunque la evolución ha dado forma a la fisiología normal del nacimiento humano, el nacimiento pretérmino podría ser la consecuencia de la activación prematura de cualquiera de estos mecanismos normales o bien, factores patológicos que activan el trabajo de diferentes maneras. Tres tipos de factores podrían contribuir al parto pretérmino espontáneo: el stress social y etnia, inflamación e infección, y factores genéticos.

El estrés social y la etnia
Numerosos estudios epidemiológicos demostraron la asociación entre pobreza, educación materna limitada, baja edad materna, madre soltera, y atención prenatal inadecuada con el parto pretérmino y bajo peso al nacer. Otro factor bien estudiado es la etnia materna. En EE.UU. la tasa de parto pretérmino en mujeres de etnia negra es dos veces más alta, y la tasa de nacimientos pretérminos recurrentes es cuatro veces mas alta que en los pacientes de etnia blanca. Estas tasas se mantienen luego de ajustar por otros factores de confusión. En estudios dónde el nivel socioeconómico y controles obstétricos fueron similares en ambas etnias se mantuvo una mayor tasa de pretérminos en mujeres de etnia negra.

Una de las posibles explicaciones para esta disparidad podría ser un componente genético arrastrado desde ancestros. Otra explicación posible, quizás de mayor importancia, pueda ser la experiencia de la madre durante el embarazo sintiéndose parte de una minoría discriminada en EE.UU. Varios estudios apoyan esta hipótesis, haciendo referencia a la influencia del stress social, el cual suele no estar correctamente definido en registros habituales de natalidad, ni tampoco en estudios epidemiológicos. Los autores aclaran que las tasas de nacimiento pretérmino de personas de etnia negra en EE.UU. son mayores que las ocurridas en la misma etnia fuera de este país.

Además, estudios por encuestas para evaluar exposición a la discriminación racial muestran que las madres que informaron haber sufrido alguna forma de discriminación eran más susceptibles a tener un parto pretérmino y niños de menor peso al nacer, en comparación con mujeres de etnia negra que no habían recibido discriminación (OR 2,6 IC95% 1,2-5,3). Por último, el mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo, reflejado por el bajo peso al nacer, aumentó en un 40% en mujeres de etnia negra nacidas en EE.UU. en comparación con sus madres nacidas en el África o el Caribe. En conjunto, estos factores sociales discriminatorios se los ha denominado “hipótesis ambiental”.

Infección e inflamación
Aunque aproximadamente la mitad de las causas de parto pretérmino son desconocidas, las infecciones han sido una de las causas mas comúnmente implicadas. La corioamnionitis identificada por signos clínicos, pruebas histológicas o cultivo, es uno de los ejemplos más consistentes de infección asociada a parto pretérmino. Se sugiere que aproximadamente el 25% de los nacimientos pretérmino podrían ser consecuencia de colonización bacteriana, con tasas del 79% a las 23 semanas de gestación, disminuyendo al 11% entre las semanas 31 a 34.

En la mayoría de los casos de parto pretérmino la infección no es clínicamente aparente. Sin embargo, la evidencia de inflamación histológica en la decidua, en las membranas fetales o en el cordón umbilical es relativamente frecuente. Dos inferencias se desprenden de estos hallazgos. Por un lado los fenómenos inflamatorios podrían activar en forma temprana la cascada normal de eventos que conducen al parto, mediadores pro-inflamatorios como los prostanoides y citoquinas. Por otro lado, la inflamación podría indicar un proceso infeccioso local o sistémico, muchas veces no detectable en cultivos habituales.

Otras hipótesis estudiadas tuvieron que ver con vaginosis bacterianas, sin embargo, estudios con tratamiento antibiótico orientado a las mismas no mostraron mejorías en la tasa de nacimientos pretérminos. Lo mismo ocurrió con el estudio y tratamiento de pacientes con periodontitis que tampoco mostró tener una menor tasa de nacimientos pretérminos. Cabe destacar que la eficacia del tratamiento antibiótico para erradicar tales infecciones no se acompaña, como se aclaró, de una mejoría en la tasa de partos pretérmino lo que sugiere que la infección aislada no es suficiente como único agente causal de parto pretérmino.

Se han identificados nuevos mecanismos de infección crónica y de respuesta inflamatoria sistémica resistente a antibióticos en infecciones del tracto urinario, incluso persistentes hasta el momento del parto. La explicación más aceptada para este fenómeno sería que los gérmenes tienden a organizarse en comunidades o biofilms encapsulándose en una matriz de polímeros por ellos mismos desarrollada. El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) estima que hasta un 65% de las infecciones bacterianas en humanos tienen un componente de biofilm que contribuye a infecciones crónicas como periodontits, infecciones del tracto urinario, endocarditis y otras. Si esto aumenta el riesgo de parto pretérmino aún no esta confirmado y se necesitan más estudios al respecto.

Factores genéticos
Un factor de riesgo conocido para presentar un parto pretérmino es el antecedente materno. Aunque menos conocida, también existe la observación del antecedente de  parto post-termino como factor de riesgo para repetir el mismo hecho. Ambos hechos podrían sugerir una influencia “individual” estable en el tiempo que contribuye a la duración de la gestación. Estas influencias podrían tener un origen genético. Varios estudios han demostrado que los factores genéticos pueden ser importantes tanto en forma aislada, como también en combinación factores ambientales.

Una forma de evaluar la influencia de los factores genéticos y ambientales es comparar las tasas en gemelos monocigóticos y dicigóticos o hermanos, identificándose tasas de herencia de entre 15 y 40%.

Si bien, los datos disponibles podrían sustentar la idea de analizar el genoma humano con la intención de identificar el gen relacionado con el parto pretérmino, el desafío sería determinar que parte de todo el genoma debe ser explorada. Poder determinar si el genoma materno o fetal puede influir en la duración de la gestación. O bien si la interacción entre ambos genomas (materno y fetal) es la responsable de la menor duración de la gestación. Un estudio publicado recientemente, realizado en Noruega con datos recopilados de 1967 a 2004, aporta datos sobre patrones de recurrencia de parto pretérmino a través de una generación. En este estudio fueron excluidas mujeres con embarazos complicados con hipertensión arterial, embarazos múltiples, y parto pretérmino sin causa explicable. El riesgo de parto pretérmino en madres que habían nacido prematuras fue 1,54 (IC95% 1,42 a 1,67), en comparación con madres que no habían sido prematuras, mientras que padres que habían nacido pretérmino tuvieron un riesgo relativo de 1,12 (IC95% 1,01-1,25). Estos resultados sugieren que los genes paternos tendrían poca o nula inferencia en la duración de la gestación.

Además, de familias con más de un nacimiento pretérmino mostró que los genes maternos, o bien genes maternos actuando en el feto, podrían determinar en gran medida el riesgo de nacimiento pretérmino con un escaso efecto de los genes paternos.

Por tanto, una correcta historia clínica, teniendo en cuenta los antecedentes de parto pretérmino podría ser útil para alertar y prevenir al respecto. Si bien los factores genéticos se reconocen como un punto importante para determinar el riesgo de parto pretérmino, no se sabe con exactitud su rol en distintas poblaciones.

Los factores ambientales claramente influyen cuando se analiza la duración de la gestación en las distintas etnias. La influencia de estos factores es tan importante que minimiza el efecto de los anteriormente explicados factores genéticos.

Sin embargo, hasta la fecha la asociación entre los distintos genotipos (polimorfismos) y el riesgo de parto pretérmino ha sido modesta. Un ejemplo es la variación en el receptor de progesterona implicado con mayor riesgo de parto pretérmino en un estudio pero no pudo ser confirmado en otros. Según los autores, los estudios de asociación de genes actualmente en curso, podrían tener en corto plazo mejores resultados al respecto. Para determinar las interacciones gen-gen y gen-ambiente que aumentarían el riesgo de parto pretérmino serán necesarios estudios de cohorte a larga escala (> 10000 participantes) que permitan identificar variantes con pequeño efecto o de escasa frecuencia.

Pautas para la prevención

Los autores sostienen que solo mediante un conocimiento más profundo de la biología del parto en humanos se podrá avanzar en la prevención del parto pretérmino, identificado como un trastorno complejo multi-factorial. Si el objetivo de la investigación es conseguir un mayor impacto en la disminución de nacimientos pretérminos serán necesarias investigaciones apropiadas y de tipo multidisciplinario compartiendo distintas bases de datos y muestras biológicas desde distintas perspectivas intelectuales.


Editorialistas invitados por IntraMed

Comentario de la Dra. Diana Rodriguez (Servicio de Neonatología Htal Italiano de Bs As.)

El artículo publicado recientemente en la revista  New England Journal of Medicine (1) trata de un tema relevante en el cuidado de la salud perinatal, como es el complejo desafío que representa la disminución del parto prematuro. La prematurez es tal vez el trastorno más importante de la medicina perinatal y constituye un grave problema de salud pública, en especial en aquellos países con mayores índices de pobreza, problemas sociales y control inadecuado de la salud. En países como la Argentina, la prematuridad produce los dos tercios de las muertes neonatales. El riesgo de morir aumenta cuando el peso al nacer disminuye y el impacto de los neonatos menores de 1500 gramos sobre la mortalidad es enorme ya que contribuyen al 50% de las muertes en el período neonatal (2)

Según las estadísticas vitales del Ministerio de Salud año 2007, Dirección Nacional de Maternidad e infancia, hubo 700.000 recién nacidos vivos /año, de los cuales 56.000 fueron prematuros menores de 37 semanas de edad gestacional (8,0 %), 50.400 pesaron igual o menos de 2500 gramos al nacer (7,2 %) y 8.400 pesaron igual o menos de < 1500g al nacer (1,2 %). (3)

La tasa de bajo peso no se ha modificado sustancialmente ni tampoco han mejorado las condiciones de educación ni las socioeconómicas, por el contrario han empeorado. Si la Argentina desea reducir las tasas de mortalidad infantil y neonatal, inaceptablemente altas, deberá implementar medidas para mejorar las condiciones de vida de la población y regionalizar el cuidado perinatal (2)  La tasa de supervivencia para los niños que nacen prematuros, especialmente los de muy bajo peso depende del nivel de la institución que los asiste, de la calidad de los cuidados que se brindan en las unidades de cuidados intensivos neonatales, del acceso a unidades de mayor complejidad y de los recursos.

Un gran número de bebes nacidos antes de término enfrentarán desafíos en el período neonatal, relacionados con la inmadurez, y/o a largo plazo como son los problemas de conducta, aprendizaje, desarrollo del lenguaje, hipoacusia, ceguera, entre otras condiciones crónicas. Son varias las evidencias que demuestran esto último, entre ellos el estudio de cohorte EPIPAGE (Etude Epidémiologique sur les Petits Ages Gestationnels), con seguimiento de niños nacidos antes de las  < 33 semanas de edad gestacional, desde el nacimiento hasta los 5 años de edad. Entre  sus resultados podemos destacar que los prematuros  presentaron una prevalencia 2 veces mayor que en los niños nacidos a término de déficit de atención/hiperactividad, problemas emocionales, y conflictos con sus pares (4). Otra grave morbilidad que puede surgir en el período neonatal en neonatos prematuros es la retinopatía del prematuro que en la  Argentina es la primera causa de ceguera en la infancia (5)
Asimismo, la tasa de hipoacusia congénita bilateral severa a profunda es 10 veces superior (1-2 %) en las poblaciones con factores de riesgo, en especial la prematurez, que en la población general donde su frecuencia es de 1 a 2 por mil nacidos vivos.(6)

Es de mencionar también un aspecto importante que se refiere a efectos secundarios de la prematurez en los padres y sus familias. Las madres de los prematuros de muy bajo peso, presentan una prevalencia más elevada, de síntomas de estrés postraumático  que en las madres de niños de término. En algunos estudios este trastorno ha persistido más allá de los 2 a 3 años después del nacimiento. (7)

Si dirigimos nuestra mirada a como evolucionan los nacidos prematuros en nuestro país, muy escasos serán los resultados que podamos disponer. Lamentablemente, el seguimiento de los prematuros a largo plazo es ineficaz, no está bien organizado y se realiza en contados lugares del país.

En conclusión, el dilema de la prematurez se debe enfrentar mejorando las condiciones de vida de la población y considerar la  prevención del parto prematuro como una prioridad de salud pública.
 

Referencias bibliográficas:

1. Louis J. Muglia, M.D., Ph.D., and Michael Katz, M.D. The Enigma of Spontaneous Preterm Birth. The new england journal o f medicine n engl j med 362;6 nejm.org february 11, 2010 529 review 
2 -.
Ceriani Cernadas José M. Aspectos epidemiológicos de la prematurez y cuidados iniciales del prematuro de muy bajo peso. En:  Neonatología Práctica; Ceriani Cernadas José M. Fustiñana C, Mariani G, Jenik A, Lupo E (eds). 4ta. Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, 2009, p 223.
3 – Secretaria de políticas, regulación e institutos dirección de estadísticas e información de salud. Ministerio de salud de la nación secretaría de políticas, regulación e institutos dirección de estadísticas e información de salud. Estadisticas vitales. Información básica – 2007. Serie 5 - número 51. Buenos aires, república argentina. Diciembre de 20084 - 
4 - Delobel-Ayoub et al.  Behavioral Problems and Cognitive Performance at 5 Years of Age After Very Preterm Birth. Pediatrics 2009; 123: 1485-1492.
5 -  Grupo de Trabajo Colaborativo Multicéntrico. Retinopatía del prematuro. Servicios de Neonatología de Argentina “Prevención de la ceguera en la infancia por retinopatía del prematuro. Arch Argent Pediatr. 2006; 104(1):69-74
6 - Diane C. Thompson, MS; Heather McPhillips, MD, MPH; , Robert L. Davis, MD, MPH; Tracy A. Lieu, MD, MPH; Charles J. Homer, MD, MPH; Mark Helfand, MD, MS. Universal Newborn Hearing Screening, summary of evidence. JAMA 2001; 286: 2000-2010.
7 - Susanne Åhlund & Paul Clarke & Julia Hill &m Nandu KS Thalange Post-traumatic stress symptoms in mothers of very low birth weight infants 2–3 years post-partum. Arch Womens Ment Health. 2009; 12:261–264.
 


Comentario del Dr. Fernando Torres (Pediatra Casa Cuna Bs As)

El parto pretérmino conlleva importantes complicaciones con aumento de la morbilidad en niños. El estudio de los factores de riesgo para parto pretérmino es un punto de gran importancia orientado a la prevención del mismo.

Los autores se han referido a los posibles factores como stress social y “raza”, por motivos obvios, la palabra raza fue reemplazada para la traducción por “etnia”.

Más allá de cualquier discusión ética al respecto, en mi humilde opinión, creo que las poblaciones no deberían ser comparadas por su etnia, más aún en este caso, ya que metodológicamente hablando, si bien aclara que fueron controladas, las variables podrían estar intrínsecamente relacionadas (de modo que los pacientes de etnia negra podrían ser aquellos con menor estudio, menor condición económico-social y menos controles prenatales). La forma en que fueron controlados los resultados no queda clara. Y la comparación con madres o abuelas tampoco es totalmente válida, ya que los controles históricos nunca son los más apropiados.

Sobre este punto, los autores no agregan ningún comentario al respecto, haciendo hincapié fundamentalmente en el aspecto genético.

En cuanto a las manifestaciones de variaciones genéticas, el concepto de fenotipo como el resultado de la interacción información genética / medio ambiente siempre es valida. Esto hace que sea muy difícil el estudio ya que si bien la información genética podría ser constante, la interacción con el ambiente es imposible de controlar.

A la luz de los resultados no existen dudas que se necesitan más estudios al respecto.

♦ Traducción objetiva y comentario: Dr. Fernando Torres

*IntraMed agradece a la Dra. Diana Rodríguez y al Dr. Fernando Torres la generosidad de compartir sus comentarios con nuestros lectores.

 

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