Tuberculosis | 26 ABR 10

Describen el efecto micobactericida de la Nitazoxanida

La nitazoxanida presenta efectos bactericidas sobre M. tuberculosis, tanto en gérmenes replicantes como en aquellos que no se replican. La acción micobactericida de este fármaco no parece asociarse con la aparición de resistencia.
Autor/a: Dres. de Carvalho L, Lin G, Jiang X, Nathan C Journal of Medicinal Chemistry Sep 2009

Introducción

Si bien la tuberculosis es una enfermedad curable, el tratamiento es prolongado y las terapias inadecuadas o interrumpidas se asocian con la aparición de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis. Al menos parcialmente, la capacidad de resistencia se atribuye a la presencia de gran cantidad de microorganismos en las cavidades del hospedero con formas avanzadas de la enfermedad, con una frecuencia de resistencia que  permite la preexistencia de cepas resistentes de M. tuberculosis dentro de esa población microbiana. Esta frecuencia de resistencia puede determinarse in vitro y varía para cada fármaco antituberculoso, ya que se estima en 106 para la isoniazida o la pirazinamida, mientras que alcanza 10-8 a 10-9 para el linezolid. La selección de cepas resistentes puede mejorarse con la combinación de antibióticos, si bien no es posible evitar la resistencia ante el abandono o la suspensión precoz del tratamiento. Por otra parte, la terapia combinada debe extenderse al menos durante 6 meses, debido a que la mayor parte de los fármacos antituberculosos se caracterizan por su escasa actividad sobre los bacilos no replicantes. De este modo, existe un creciente interés en la creación de nuevos fármacos con bajo nivel de frecuencia de resistencia que puedan actuar sobre los microorganismos que no se encuentran en fase de replicación.

Desde 2002, la nitazoxanida (NTZ) ha sido aprobada por la Food and Drug Administration para el tratamiento de la infestación por los protozoarios de los géneros Giardia y Cryptosporidium. En la actualidad, este fármaco se encuentra en evaluación para la terapia de las infecciones por los virus de la hepatitis B y C, así como por bacterias de los géneros Helicobacter y Clostridium. La NTZ es una prodroga cuyo metabolito activo, la tizoxanida parece inhibir a la piruvato ferrodoxina oxidorreductasa (PFOR), con probables efectos también sobre las nitrorreductasas y las péptido disúlfido isomerasas. El fármaco se asocia con una actividad preferencial sobre los sistemas enzimáticos de los microorganismos anaerobios y microaerófilos, mientras que es prácticamente inactivo sobre gérmenes aerobios. En otro orden, a pesar de su amplio espectro, la NTZ se relaciona con bajos índices de toxicidad y con la ausencia de resistencia microbiana.

Resultados

Los autores se propusieron la descripción de los primeros estudios asociados con la evaluación de la actividad de la NTZ sobre M. tuberculosis. Así, se ha señalado que la concentración inhibitoria mínima (CIM) de la NTZ y de la tizoxanida para M. tuberculosis y M. bovis variedad BCG fue de 16 µg/ml, tanto en medios sólidos como líquidos. Si bien la CIM sólo puede determinarse en bacilos replicantes, los expertos señalan que lograron evaluar la actividad bactericida de la NTZ en condiciones de presencia o de ausencia de replicación microbiana.

A tal fin, se emplearon inóculos de 10-8 unidades formadoras de colonias (UFC) de M. tuberculosis, en similitud con la cantidad de microorganismos presentes en las lesiones pulmonares. En modelos de replicación en ausencia de NTZ, se describió un incremento en el número de UFC. No obstante, en estas cepas replicantes, la exposición a 125 µg/ml de NTZ durante 4 días se relacionó con la reducción de 2 unidades logarítmicas (Ulog) en la cantidad de UFC en relación con los cultivos de control.

Por otra parte, en modelos in vitro con inhibición de la replicación mediada por el agregado de nitritos al medio de cultivo, la exposición a la misma concentración de NTZ se asoció con una disminución de 6 a 8 Ulog de la cantidad de UFC. De este modo, en condiciones de inhibición del crecimiento se observó una correlación inversa entre el inóculo bacteriano y el efecto bactericida. En coincidencia, la prolongación del tiempo de exposición se relacionó con mayor efecto antibacteriano después de la exposición a una dosis única de NTZ. Así, durante la replicación de M. tuberculosis, el agregado de 62 µg/ml se relacionó con una disminución del número de gérmenes viables de 1 Ulog y alrededor de 3.5 Ulog a los 4 y 10 días, respectivamente. En formas no replicantes, la cantidad de UFC se redujo en > 5 Ulog en 6 días.

 

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