Nuevas estrategias para el tratamiento combinado | 21 OCT 10

Optimización del tratamiento de la EPOC

Revisión de la evidencia sobre las estrategias terapéuticas en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, basadas en tratamientos combinados.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las principales causas de muerte en la mayoría de los países y su prevalencia va en aumento. Se trata de una enfermedad de múltiples componentes caracterizada por la limitación del flujo aéreo en los pulmones, generalmente progresiva y no totalmente reversible. Si bien la presencia y la gravedad de los síntomas pueden seguir un curso variable, los síntomas característicos son la tos crónica, la producción de esputo y la disnea progresiva.

Las exacerbaciones agudas, que son la manifestación del deterioro fisiológico y el aumento de la inflamación de las vías respiratorias, son comunes, en particular en las etapas avanzadas de la enfermedad, y tienen un impacto considerable sobre la calidad de vida, las actividades diarias y el bienestar general. Las exacerbaciones agudas, en particular, son indicadores de mal pronóstico, El aumento de la frecuencia de las exacerbaciones genera un aumento del riesgo de mortalidad. Se ha comprobado que la EPOC puede ser variable a lo largo del día, siendo la mañana la hora más problemática en cuanto a los síntomas y la limitación de la actividad.

El síntoma más frecuente relatado por los pacientes con EPOC grave es la falta de aire, lo que afecta en gran medida la rutina y la vida cotidiana, sobre todo por la mañana. Actualmente se recomiendan varias clases de tratamientos, siendo los broncodilatadores (incluidos los agonistas adrenérgicos ß2 y los anticolinérgicos) la base del manejo de los síntomas leves y de la enfermedad moderada. Los broncodilatadores están indicados en la EPOC leve, en función de las necesidades del paciente y en la EPOC moderada como tratamiento de mantenimiento. Para el tratamiento de la EPOC grave, las guías recomiendan combinar el tratamiento broncodilatador con el agregado de corticosteroides inhalados (CI) de acción prolongada.

La investigación de los tratamientos combinados tiene como finalidad conocer los modos de acción complementarios que permiten el tratamiento de los diversos componentes de la enfermedad. Los datos de los ensayos clínicos más nuevos indican que la terapia triple mediante la combinación de un anticolinérgico con un corticoide inhalado y un agonista ß2 de acción prolongada puede proporcionar beneficios clínicos adicionales a los provenientes de cada agente por separado en pacientes con EPOC moderada a grave.

Este artículo revisa la evidencia sobre las estrategias terapéuticas utilizadas para la EPOC, con un enfoque sobre los tratamientos combinados.

Normas para el manejo de la EPOC

Los objetivos del manejo de la EPOC son el alivio de los síntomas, la prevención de la progresión de la enfermedad, la mejoría de la tolerancia al ejercicio y del estado de salud, la prevención y el tratamiento de las exacerbaciones y la reducción de la mortalidad. El mal pronóstico y la mortalidad asociados con las exacerbaciones de la EPOC ponen de manifiesto que la reducción de la frecuencia y la gravedad de las exacerbaciones es uno de los componentes centrales del plan terapéutico.

Como la EPOC es una enfermedad progresiva, las guías del estudio GOLD o de la American Thoracic Society ⁄ European Respiratory Society y del National Institute for Health and Clinical Excellence recomiendan el tratamiento escalonado. Los estadios de gravedad son definidos sobre la base de los síntomas y la función pulmonar mientras que el tratamiento se adapta a cada individuo de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Los broncodilatadores son la base del manejo sintomático de la EPOC.

Su capacidad para relajar el músculo liso en la vía aérea permite mejorar el flujo aéreo y los parámetros espirométricos como así disminuir la disnea. Si bien los broncodilatadores no modifican el deterioro de la función pulmonar en la EPOC, la evidencia indica que pueden reducir la tasa de exacerbaciones, comparados con el placebo. También mejoran la disnea, la calidad de vida y la capacidad para el ejercicio. En los primeros estadios de la EPOC (estadio I, leve). El tratamiento de primera línea son los broncodilatadores de acción corta, utilizados a demanda para el control rápido de los síntomas.

Estos agentes tienen un comienzo de acción rápido pero requieren múltiples aplicaciones diarias. La elección del agente depende de su disponibilidad y de la respuesta del paciente en cuanto al alivio de los síntomas y los efectos colaterales. Los agonistas adrenérgicos ß2 de acción corta poseen un efecto broncodilatador que tarda 4-6 horas mientras que los anticolinérgicos de acción corta  tardan unas 9 horas. Para los pacientes con EPOC moderada (estadio II) a muy grave (estadio IV), cuya disnea no puede ser controlada mediante broncodilatadores de acción corta, se recomienda el agregado de un tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores inhalados de acción prolongada. Los broncodilatadores de acción corta también pueden utilizarse a demanda mientras que los de acción prolongada, incluyendo los agonistas adrenérgicos ß2,como el formoterol o el salmeterol, y los  anticolinèrgicos de acción prolongada como el tiotropio pueden ser más efectivos que los agentes de acción corta y brindar mejorías sostenidas. Las preparaciones de teofilina de liberación lenta tienen eficacia en la EPOC y pueden tener un efecto antiinflamatorio, pero el efecto broncodilatador es escaso e inferior al efecto de los agonistas adrenérgicos ß2, además de estar acompañados potencialmente por toxicidad. En consecuencia, la teofilina solo se recomienda cuando no hay disponibilidad de broncodilatadores inhalados. Cuando los síntomas no están controlados por una clase de broncodilatador se puede utilizar otra clase de broncodilatador. Para los pacientes con EPOC en estadios III-IV y antecedentes de exacerbaciones repetidas, las guías recomiendan el agregado de un CI al tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada. Dos son las combinaciones CI/ABAP aprobadas para el tratamiento de la EPOC: budesonida/formoterol y fluticasona/salmeterol.




Investigaciones que avalan el uso de broncodilatadores de acción prolongada en la EPOC

Anticolinérgicos de acción prolongada

Los anticolinérgicos actúan bloqueando el efecto de la acetilcolina en los receptores muscarínicos. El anticolinérgico tiotropio de acción prolongada inhalado es uno de los agentes más prescritos para la EPOC y se recomienda como tratamiento de mantenimiento para los pacientes con EPOC de al menos gravedad moderada. El tiotropio se desliga lentamente de los receptores muscarínicos M1 y M3, brindando broncodilatación durante más de 24 horas, por lo que permite administrarlo una sola vez por día.

Sobre la base de las mediciones del volumen espiratorio forzado en 1 segundo  (VEF1), la capacidad vital y la capacidad inspiratoria, 1 hora antes de la dosis, la evidencia indica que con una dosis diaria que dura 24 horas se producen importantes mejoras en la broncodilatación y la función pulmonar, comparado con el placebo, Sin embargo, un estudio aleatorizado, doble ciego, comparando tiotropio con placebo, el Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT), con un seguimiento de 4 años, mostró importantes mejoras en el VEF1 con tiotropio en todos los momentos de la aleatorización, aunque las diferencias en el promedio de descenso del VEF1 no fueron estadísticamente significativas.

Los autores sugieren que este hecho puede estar relacionado con el protocolo, el cual permite a los pacientes seguir utilizando los medicamentos anteriormente recetados que, exceptuando los anticolinérgicos inhalados, los corticosteroides y los agonistas adrenérgicos ß2, con una tasa elevada de recetas de medicamentos espiratorios concomitantes en ambas ramas del estudio. Los agentes anticolinérgicos se absorben mal en el nivel sistémico, lo que limita los efectos adversos sistémicos. El efecto secundario más frecuente en los  ensayos clínicos fue la sequedad de boca siendo raros los efectos colaterales más graves. Hay informes recientes sobre la elevación del riesgo cardiovascular, aunque estos hallazgos no han sido aclarados por completo.

Si bien un análisis retrospectivo mostró un aumento del riesgo de mortalidad con la inhalación del anticolinérgico ipratropio y un metaanálisis de 5 ensayos a largo plazo con más de 7.000 pacientes encontró un riesgo elevado de enfermedades cardiovasculares y muerte con ipratropio y tiotropio, los resultados a largo plazo del UPLIFT no confirmaron ningún aumento del riesgo con tiotropio. El mayor riesgo de muerte, muerte cardiovascular, infarto de miocardio o derrame cerebral no fue significativamente mayor comparado con el placebo. Por el contrario, el examen de todos los eventos cardíacas graves y del tracto respiratorio inferior indica que el tiotropio redujo el riesgo de eventos graves.

Agonistas adrenérgicos ß2 de acción prolongada

Los ABAP, como el salmeterol y el formoterol, inducen la broncodilatación al actuar sobre los receptores adrenérgicos ß2 situados en el músculo liso de las vías respiratorias. Los ABAP tienen un efecto de mayor duración que los broncodilatadores de acción corta (más de 12 hs. vs. 4-6 hs.), sin pérdida de su efecto con el uso a largo plazo. Por ejemplo, los estudios de formoterol informan un inicio de acción rápida, a los 5 minutos de la administración, comparable a la del salbutamol y más rápida que la del  salmeterol, alcanzando el pico de broncodilatación al cabo de 1 hora. Las variaciones en la velocidad de acción de los agentes se pueden deberse a las diferencias en el modo de acción; mientras que el salmeterol actúa como un agonista parcial de los receptores adrenérgicos ß2, el formoterol es un agonista completo.

La evidencia sugiere que la monoterapia con ABAP también consigue un alivio más efectivo de los síntomas, con menor cantidad de exacerbaciones, reducción de las dosis de rescate y mejorar el estado general, en comparación con el tratamiento con broncodilatadores de acción corta. En un ensayo controlado y aleatorizado comparando 12 semanas de administración de formoterol y el anticolinérgico ipratropio de acción corta, comprobó que el formoterol aumentó significativamente el área bajo la curva del VEF1 en comparación con el ipratropio. El formoterol también mejoró los síntomas y la calidad de vida de manera significativa, (evaluado mediante SGRQ) y redujo la proporción de «días malos” (definidos como días con al menos un puntaje de dos síntomas individuales o más y/o una reducción del flujo espiratorio máximo de referencia de más del 20% y el uso de medicación de rescate), comparado con el placebo, mientras que el ipratropio no mostró un efecto significativo.

En general, la monoterapia con ABAP inhalados es bien tolerada y los efectos adversos son dosis dependientes. Los ensayos con ABAP en EPOC no hallaron observó mayor mortalidad como se observó en los pacientes con asma en el estudio Salmeterol Multicentre Asthma Research  Por el contrario, en el estudio TORCH) (Towards a Revolution in COPD Health: Hacia una Revolución de la Salud en la EPOC), que comparó salmeterol/fluticasona con placebo, salmeterol solo o fluticasona sola, informó menor mortalidad en ambas grupos tratados con salmeterol, comparado con los grupos que recibieron salmeterol, placebo y corticoides inhalados, pero estas reducciones no alcanzaron significación estadística. A diferencia de ensayos anteriores importantes controlados y aleatorizados que incluyeron solo pacientes del GOLD con EPOC III-IV, TORCH incluyó pacientes con obstrucción del flujo aéreo equivalente a la fase II del GOLD.. En los últimos años, muchos estudios han incluido a pacientes con EPOC en fase II, aunque el porcentaje de sujetos incluidos en cada nivel de gravedad (estadios II-IV), ha variado entre los estudios.
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Uso de agonistas adrenérgicos ß2 y anticolinérgicos de acción prolongada combinados

Dados los distintos mecanismos de acción y diferente duración de los ABAP y los anticolinérgicos de acción prolongada, la combinación de ambos puede proporcionar mejor broncodilatación que cada uno de los agentes por separado. De hecho, una serie de estudios aleatorizados halló efectos complementarios con la combinación de tiotropio y.ABAP. Cazzola y col.  informaron que el formoterol combinado con tiotropio dio como resultado un acortamiento del inicio de la acción que el tiotropio solo (pero no el formoterol por sí solo), según, lo que fue documento mediante la modificación del VEF1, 10 minutos después de la inhalación y mostró una tendencia a una broncodilatación máxima mayor, de acuerdo con las mediciones del VEF1 realizadas luego de 24 horas.

Con el salmeterol combinado con tiotropio se pudieron observar efectos similares. También se ha demostrado que el agregado de formoterol al tiotropio redujo el uso de medicamentos de rescate en comparación con el tiotropio o el formoterol solos; la combinación es bien tolerada. Los datos recientes sugieren que la combinación puede mejorar la función pulmonar en mayor medida que las combinaciones que contienen salmeterol y un corticoide inhalado. Un estudio múlticéntrico, aleatorizado, doble ciego, comparó tiotropio/formoterol con salmeterol/fluticasona en más de 600 pacientes con EPOC moderada. A las 12 horas, el tiotropio/formoterol produjo mejorías significativamente mayores de la función pulmonar, como lo indica el área bajo la curva de VEF1 y la capacidad vital forzada (CVF), en comparación con la combinación de salmeterol y fluticasona. Estos datos indican que hacen falta nuevas investigaciones para estudiar los beneficios de los ABAP y el tiotropio.

¿El agregado de corticosteroides inhalados puede mejorar los resultados en la EPOC?

Un gran número de ensayos aleatorizados y controlados han mostrado que la monoterapia con CI no modifica la historia natural de la EPOC. Si bien se han documentado algunas mejoras pequeñas en el VEF1, la monoterapia con CI no parece tener un efecto significativo en la disminución a largo plazo del VEF1 en pacientes con EPOC leve a grave. Sin embargo, los datos de diversos estudios, metaanálisis y exámenes han demostrado que los CI disminuyen el riesgo de exacerbaciones, frenan el ritmo del deterioro de la salud y de la calidad de vida y tienden a mejorar la supervivencia. El estudio Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease, realizado en el Reino Unido en más de 700 personas con EPOC moderada a grave, el 25% de los pacientes informó una disminución de las exacerbaciones agudas con el uso de fluticasona, en comparación con el placebo, lo que ha demostrado que se asocia en forma independiente con la prevención del deterioro del estado de salud, basado en el St George’s Respiratory Questionnaire (SGQR: Cuestionario Respiratorio St. George).


En teoría, los CI podrían mejorar la EPOC derivado porque modifican la respuesta inflamatoria, aunque también podría deberse a los efectos de regulación hacia arriba de los receptores adrenérgicos ß2, maximizando entonces el efecto de los agonistas adrenérgicos ß2. Como resultado de estas conclusiones y la continua aparición de datos clínicos que muestran los beneficios de la combinación de ABAP con CI para los pacientes con EPOC grave (VEF1 esperado <50%) y exacerbaciones agudas repetidas que requieren tratamiento con antibióticos o corticosteroides orales, las guías recomiendan el tratamiento sistemático con CI combinados con un broncodilatador de acción prolongada. La acción sinérgica de los CI combinados con los agonistas adrenérgicos ß2 puede apoyar aún más la utilización precoz de los CI en la EPOC leve o moderada.

Los resultados del UPLIFT y del TORCH, los que incluyeron pacientes con EPOC moderada (fase II), (46% de la población del primero), parecen apoyar los beneficios hipotéticos de los CI en la EPOC leve. Los resultados no publicados del análisis de subgrupos de pacientes con EPOC moderada en estos dos estudios han mostrado que modifican los resultados de las exacerbaciones y otros parámetros (comunicaciones personales). Sin embargo, es necesario seguir trabajando para obtener más detalles sobre el modo de acción y los efectos clínicos de los CI en la EPOC leve y moderada. A corto plazo, los efectos secundarios de la monoterapia con CI conocidos son la candidiasis oral y la ronquera.

Otras reacciones adversas graves son raras, aunque los efectos a largo plazo requieren una mayor investigación. El impacto a largo plazo del tratamiento con CI sobre la densidad mineral ósea ha sido difícil de evaluar debido a factores de error, pero estudios recientes sugieren que no se asocian con un riesgo mayor de desmineralización ósea o de fractura. Algunos estudios clínicos sobre el tratamiento con CI, tanto en monoterapia como combinados con agonistas adrenérgicos ß2,mostraron mayor incidencia de neumonía.

Este hallazgo ha despertado algunas preocupaciones, pero si esta relación se aplica a todos los tratamientos con CI sigue siendo incierto ya que la mayoría de los datos está muy influenciada por los ensayos con fluticasona, lo que da lugar a la necesidad de más investigaciones.

 

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