Sus variantes y fisiopatología | 09 JUN 09

Revisión sobre Angioedema

Un articulo de revisión sobre el angioedema hereditario, el adquirido y el provocado por los inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina.
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Autor/a: Dres. Maurice Reid, Brian Euerle, Mary Elizabeth Bollinger University of Maryland School of Medicine.

Introducción

El angioedema se caracteriza por áreas bien circunscritas de edema indoloro, no pruriginoso, no depresible, provocado por una permeabilidad vascular aumentada. El angioedema es más aparente en la cabeza y el cuello, incluyendo la cara, los labios, el piso de la boca, la lengua y la laringe, pero puede comprometer cualquier parte del cuerpo. En los casos avanzados, el angioedema progresa hasta producir la obstrucción completa de la vía aérea y la muerte, como consecuencia del edema laríngeo. Puede comprometer el tracto gastrointestinal, con edema de la pared del intestino, causante de dolor abdominal cólico, náusea, vómitos y diarrea.

El angioedema también puede ocurrir como resultado de: 1) angioedema hereditario (AEH); 2) angioedema adquirido (AEA); 3) angioedema asociado con reacciones alérgicas, las cuales suelen acompañarse de urticaria, 4) angioedema secundario a medicamentos y, 5) angioedema idiopático. En este artículo se analizan en detalle las formas hereditaria y adquirida. El angioedema inducido por fármacos, en especial por los inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina (IECA), se analizan brevemente.

En 1888, Osler reconoció por primera vez el AEH, al atender a una mujer de 24 años con episodios crónicos de edema. Entrevistando a su abuela paterna de 92 años, Osler se enteró que 5 generaciones sucesivas de esa familia habían tenido ataques similares, por lo que sospechó la etiología hereditaria y la denominó edema angioneurótico hereditario. En 1917, Crowder y Crowder determinaron que esa enfermedad hereditaria corresponde a una alteración autonómica dominante.

En 1963, Donaldson y Evans establecieron que lo principal en esta deficiencia hereditaria del inhibidor de la esterasa-C1 (IHE-C1) es que es uno de los principales componentes del sistema del complemento. A las 2 variantes fenotípicas ya conocidas, recientemente se ha propuesto la existencia de un tercer tipo.

En el tipo I (80-85% de los casos de AEH), los niveles séricos del IHE-C1 son bajos. En el tipo II, los pacientes tienen niveles normales o elevados del IHE-C1 pero es disfuncional. Esta deficiencia de funcionamiento del IHE-C1 provoca la autoactivación del sistema del complemento y la liberación de citocinas mediadoras, dando como resultado edema de los tejidos subcutáneo o submucoso. La tercera variante recientemente propuesta ha sido denominada AEH tipo 3. Se observa solo en mujeres y se cree que la herencia es de carácter dominante ligada a X. En estas pacientes el IHE-C1 es normal en nivel y función. Los mediadores de esta variante se desconocen pero se cree que actúan después de la kalikreína en la secuencia de las reacciones.

El AEA es un síndrome raro y muestra 2 formas diferentes. El tipo I se caracteriza por niveles disminuidos de IHE-C1, debido al aumento de su catabolismo. Se asocia con linfomas, leucemia linfocítica crónica y otras enfermedades linfoproliferativas. Aunque el mecanismo exacto por el cual esas enfermedades linfoproliferativas provocan edema no se conoce bien, se cree que la causa subyacente es la formación de complejos inmunológicos que aumentan el consumo de IHE-C1. La AEA de tipo II no se asocia con enfermedades linfoproliferativas u otras pero los autoanticuerpos secretados por una subpoblación de células B se unen al centro reactivo del IHE-C1, alterando su estructura y capacidad reguladora. Estos autoanticuerpos también se han observado en la AEA de tipo I.

Aproximadamente el 94% de los casos de angioedema atendidos en el departamento de emergencia son provocados por fármacos. La mayoría de los angioedemas de este origen aparece en pacientes tratados con IECA. En el AEH y el AEA, los problemas más graves con riesgo de vida son el edema laríngeo y la obstrucción de la vía aérea. Casi el 22% de los pacientes con angioedema por IECA requiere intubación, con una mortalidad total del 11%. Aproximadamente el 0,1-0,2% de los pacientes tratados con IECA desarrollan angioedema.

Fisiopatología

El IHE-C1 es una molécula de globulina alfa-2 sérica y un miembro de la familia de serpinas inhibidoras de las proteasas. El gen del IHE-C1 mapea en el cromosoma 11. El gen es traducido por los hepatocitos como una glucoproteína de cadena simple conteniendo 478 aminoácidos con una peso molecular de 105 kd. El IHE-C1 es el único inhibidor plasmático de C1r y C1s, las proteasas activadas del primer componente del sistema del complemento, consistente en una reacción en cascada de aproximadamente 20 componentes, que cuando no está inhibido provoca un aumento de la permeabilidad vascular y edema. El IHE-C1 forma complejos estables con C1r y C1s mediante la unión en sus sitios activos, o sitios vecinos, haciéndolos incapaces de clivar sus sustratos naturales. Otros blancos del IHE-C1 son los componentes de la cascada de la coagulación (factores XIa, XIIa, XIIf), la plasmina y la kalikreína, las cuales participan en la generación de bradiquinina. 

Cuando los niveles de IHE-C1 caen por debajo del 30% de los límites de referencia, ya sea por disminución de la producción, disfunción o destrucción, ocurre un efecto dominó que llega al angioedema. La activación descontrolada del complemento incita la producción de cinina C2 clivada, una molécula vasocactiva que causa angioedema. Por otra parte, el IHE-C1 es un inhibidor mayor de la kalikreína, el cual convierte al kinógeno de alto peso molecular en bradiquinina. La bradiquinina plasmática aumenta mucho durante los ataques agudos de AEH, AEA y angioedema por IECA. En los seres humanos, cuando la bradiquinina se inyecta por vía intravenosa provoca vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular e hipotensión. 

La bradiquinina es considerada un mediador primario en la producción del angioedema causado por IECA. Estos fármacos tienen acción inhibidora mediante el bloqueo de la acción de la enzima cinasa II, la cual intervienen en la conversión de la antiogtensina I a angiotensina II. La angiotensina II, un vasoconstrictor potente, intervienen en la inactivación de la bradiquinina. Cuando se administran IECA, la angiotensina no es convertida a angiotensina II, provocando la elevación de los niveles de bradiquinina y angioedema. El angioedema es raro en los pacientes que reciben antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II.

Frecuencia

Tanto en Estados Unidos como en el nivel internacional, el AEH y el AEA afectan al 10-20% de la población en algún momento de sus vidas. La AEH es una enfermedad rara que aparece en 1 cada 150.000 personas. Se estima que anualmente se atienden de 15.000 a 30.000 casos en los departamentos de emergencia. La AEA es aún más rara, hasta 1997, se habían publicado menos de 50 casos. La incidencia de angioedema con el uso de IECA es de 1-2 casos cada 1.000 personas.

Mortalidad y Morbilidad

El edema laríngeo agudo es la causa principal de mortalidad por angioedema. Dos tercios de las personas con AEH tienen un episodio de compromiso de la vía aérea. Desgraciadamente, 14-33% de las personas fallece durante esos episodios debido al compromiso de la vía aérea. Por otra parte, la obstrucción de la vía aérea con riesgo de vida requiere intubación en casi el 22% de los casos de angioedema por IECA, generando una mortalidad general del 11%.

No existen diferencias raciales en el AEH y el AEA. El angioedema inducido por IECA es más común en individuos afroamericanos. Asimismo no hay diferencia de distribución entre ambos sexos. En cuanto a la edad de comienzo, el AEH suele aparecer en la primera o segunda décadas de la vida, pero no es raro que el diagnóstico se haga en la cuarta o quinta década. La mayoría de los casos de AEA ocurre en individuos de 50 años o más.

Clínica

Historia

Tanto los pacientes con AEH como con AEA presentan síntomas similares. Dos tercios de las personas con AEH tienen el primer episodio a los 13 años, mientras que el comienzo de la AEA suele ocurrir luego de la cuarta década.

 

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