Actualizaciones Cardio – Metabólicas | 20 JUL 09

Inflamación y enfermedades cardiovasculares

Desde el comienzo del proceso aterogénico, pasando por fases intermedias y hasta las etapas finales (donde la placa se rompe y causa el evento coronario), la inflamación juega un papel vital.
Autor/a: Dr. Juan Carlos Kaski Fuente: Fuente: GTV Comunicación 

Material extractado del XXVI Congreso Argentina de Cardiología –FAC 2007-, 24 al 26 de Mayo del 2007- Godoy Cruz – Mendoza.

La inflamación juega un rol central en prácticamente todas las fases de la ateroesclerosis y hemos podido aprender en los últimos años que hay:

- una inflamación local, vascular, fundamentalmente a nivel de las placas que se van desarrollando, que llevan a lo que hoy conocemos como “vulnerabilidad de la placa”.

- una inflamación sistémica, que también genera ateroesclerosis a un nivel un poco más difuso y que produce lo que llamamos “vulnerabilidad del paciente”.

Desde el comienzo del proceso aterogénico, pasando por fases intermedias y hasta las etapas finales (donde la placa se rompe y causa el evento coronario), la inflamación juega un papel vital.

En los últimos 15 años hemos visto cambiar muchos paradigmas. Sabemos ahora que el crecimiento de la placa no es lineal sino que ocurre de una manera errática, y que fundamentalmente los eventos cardiovasculares serios que algunas de estas placas generan, son por el momento impredecibles.

Creo que esto ha generado interés en el marcador de inflamación como indicador de este riesgo cardiovascular.

La evolución errática y el desarrollo de los eventos coronarios agudos de forma impredecible están determinados por roturas de placas que, si son muy severas, generan una oclusión completa, llevando al paciente al IAM; y si son parciales causaran algún síntoma y luego la evolución será prácticamente asintomática, mostrando estas placas distintos tipos de acumulación del proceso ateroesclerótico.

Reconocer cuáles son las placas vulnerables no es difícil en las autopsias pero lo es en el paciente asintomático.

El reconocer las placas que no causan problemas severos excepto la presencia de angina y distinguirlas de aquellas que son capaces de romperse o erosionarse y causar el evento coronario agudo, es uno de los desafíos en el momento actual.

El concepto de “vulnerabilidad de la placa” cambió en los últimos 10 años y creo que tuvo mucho más sentido, desde el momento en que al concepto inicial de la placa fibrosa, adelgazada, de gran núcleo lipídico se le agregó el concepto de inflamación.

Cuando incorporamos este concepto al de vulnerabilidad de la placa entendimos un poco más qué pasaba con nuestros pacientes.

Hay tres células que juegan un papel importante en este proceso:

- los macrófagos
- los linfocitos T
- las plaquetas

Todos ellos contribuyen a que la placa vulnerable sea un lugar de intensa actividad inflamatoria.

Los factores de riesgo convencionales, las enfermedades inflamatorias crónicas y la infección condicionan alteración y disfunción endotelial, en algunos casos de forma transitoria y en otros de forma más permanente, lo cual genera un diálogo entre los glucocitos circulantes y el endotelio activado.

De ese diálogo ocurren una serie de interacciones:

- Liberación de sustancia de adhesión que atrae a las células circulantes
- Los miocitos que están circulando en la sangre se adhieren a la superficie del endotelio

Esa adhesión depende de una serie de moléculas, entre las cuales las VCAM-1 juegan un papel muy importante. Estas moléculas de adhesión también están expresadas en los microvasos coronarios, no sólo en los vasos apicales y en la placa de ateroma.

Hay otras sustancias que comienzan a aparecer en este proceso, como las sustancias químicas de atracción, los quimioatracción (chemoattractants), como los MCP-1, que son los que dirigen la migración de los leucocitos de la íntima arterial.

Luego tenemos una serie de estimulantes de la activación de los macrófagos, que tienen mucho que ver con la formación de las células espumosa y con el desarrollo del proceso inflamatorio.

Es interesante que para cada uno de estos mecanismos haya evidencia que si uno bloquea el mismo, reduce la presencia de ateroesclerosis.

Si uno crea un modelo animal (ratones) en donde hay una deficiencia de MCP-1, va a reducir la ateroesclerosis que estos ratones tienen. Para cada uno de estos caminos hay un modelo experimental que confirma que ese proceso inflamatorio es importante. La relevancia clínica es lo que está un poco en duda en estos momentos.

Los macrófagos juegan un papel vital. En los pacientes que tienen un síndrome coronario agudo hay un aumento no sólo de la concentración de macrófagos en la zona de ruptura de la placa, sino que además los mismos están activados. Tienen una respuesta mucho más activada en aquellos pacientes que tienen un síndrome coronario agudo comparado con individuos sanos o estables.

La expresión de uno de los receptores de los macrófagos, que es un receptor que tiene una alta afinidad por las inmunoglobulinas, juega un papel muy importante en eliminar antígenos, en eliminar agresores al organismo.

Cuando esta molécula está activada los macrófagos son muy agresivos y eso se ve muy bien cuando uno tiene que eliminar un microbio. Pero no es tan bueno cuando la agresión del macrófago se concentra y se dirige a proteínas autólogas (proteínas que se expresan en las células del endotelio vascular del individuo)

Nosotros tratamos de ver si clínicamente podíamos detectar la presencia de estos macrófagos activados con algún método simple. Los clínicos necesitamos marcadores útiles que podamos medir en sangre fácilmente y que estén disponibles las 24 hrs.

De pronto apareció la neopterina, que es un derivado ATP producido por los macrófagos activados, y vimos que estos estaban elevados en el síndrome coronario agudo comparado con estables. Luego vimos que se asociaban a la presencia de placas complejas.

Y más recientemente pudimos demostrar que este marcador era un predictor de eventos coronarios agudos en mujeres, en enfermedad coronario, en pacientes estables de ambos sexos y en hipertensos aún sin tener enfermedad coronaria.

Quienes tenían neopterina elevada tenían más posibilidades de tener eventos coronarios.

Vimos también que niveles elevados de neopterina tanto como los de metaloproteinasa-9 (MMP-9), que es producida por los macrófagos, estaba asociado a una progresión rápida de las lesiones coronarias.

Esto lo pudimos observar en pacientes estables que estaban esperando para una angioplastía más o menos 5 meses. Aquellos que tuvieron niveles elevados de neopterina o de MMP-9 tuvieron más proyección de las placas de ateroma.

Recientemente en Cambridge se hizo un trabajo con más de 4.000 pacientes que confirmó nuestros hallazgos iniciales. De manera que la neopterina empieza a jugar un papel importante, ya que al menos aparece en el campo clínico como una molécula que podría predecir placas vulnerables.

¿Cuánto más agrega a los marcadores convencionales?

Eso no se sabe aún.

Otra molécula interesante que tiene que ver con el proceso inflamatorio es la llamada proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A)

Originalmente se encontró esta proteína en suero de mujeres embarazadas y se vio que era un marcador útil de la presencia de síndrome de Down. La PAPP-A normalmente aumenta durante el embarazo y suele disminuir en las pacientes que tienen hijos con Down.

A los cardiólogos nos interesa, porque siendo una metaloproteinasa su actividad está dirigida a ciertas proteasas que mantienen inactivas a una molécula que juega un papel importante en la inactivación de macrófagos y aparentemente juega un rol aterogénico.

La misma está expresada en placas de pacientes inestables, sobre todo en aquellas que se han roto, y se ha visto que es un marcador pronóstico importante en el síndrome coronario agudo.

Además se ha sugerido a través de estudios de nuestro grupo que está implicada en la disrupción de la placa.

Nosotros hemos estudiado a un grupo de casi 400 pacientes con angina inestable que iban a hacerse una angiografía diagnóstica y lo que vimos fue que, en aquellos individuos que tenían lesiones complejas, había una mayor concentración de proteína plasmática en el suero.

También vimos que los niveles elevados de esta proteína se correlacionan directamente con la extensión y severidad de la lesión coronaria.

De modo que hay una correlación bastante buena entre PAPP-A y lesión angiográfica.

Recientemente además pudimos ver que los niveles elevados de PAPP-A se asocian con un aumento de la mortalidad de nuestros pacientes.

El problema que tenemos actualmente para usarla clínicamente es que los ensayos bioquímicos no son demasiado certeros, motivo por el cual estamos buscando una forma de medir la metaloproteinasa producida por la pared arterial y no la producida por otras células en el organismo.

Otra célula que juega un rol importante es el linfocito T, pero no me voy a referir aquí a los linfocitos.

Quiero referirme en realidad a un tipo especial de células, que son las CD4+CD28 cero, que se las ha visto extendidas en pacientes con angina inestable comparado con los estables. La forma en que estas células se encuentran sugiere que hay un antígeno común en la población de los pacientes inestables, que hace que éstas aumenten en número y en cuanto a agresividad.

Estas células son bastante inusuales en el sentido que a diferencia de las células T-helper, que requieren la presencia de un receptor CD28 para interactuar con la macrófago, ellas carecen de ese receptor. En realidad no sabemos cuándo lo pierde y eso es algo que estamos estudiando.

A pesar de no tener ese receptor la célula tiene una actividad muy intensa, porque depende del receptor CD4, que es el que gobierna la actividad destructora de estas células y es muy difícil de inactivar.

En resumen, estas células son muy activas por acción de este receptor.

Además producen interferón-gamma y perforina, que son sustancias que dañan las células y mantienen el receptor de la región T-cell, reconociendo antígenos de la misma manera.

Lo que nosotros tratamos entonces de ver era por qué en el estudio inicial de estas células había un antígeno común en la población inestable.

Un estudio muy interesante realizado en Japón mostró que estas células CD4+CD28-cero son más agresivas si están ubicadas en un medio inflamatorio. Si se las incuba con proteína C-reactiva a mayor nivel de ésta más agresiva son.

Ahora lo que estamos tratando de ver es si ellas representan un blanco para la activación.

Por último tenemos las plaquetas, pero como una célula que genera trombosis sino una célula pro-inflamatoria. Tienen un papel fundamental en la producción de proteínas de tipo inflamatorio. Durante la adhesión al endotelio las plaquetas liberan el ligando CD40, que activa los macrófagos y estos a su vez aumentan la expresión del factor tisular que va a contribuir a la formación del trombo. Esta CD40 es una proteína transmembrana que corresponde a la familia del TNF y está expresada por plaquetas y otras células que participan de la aterogénesis.

Este ligando de un modo muy importante determina el diálogo entre las plaquetas y leucocitos formando microagregados, que a su vez van a dañar en la microcirculación.

Y creemos que esto juega un papel muy importante en la enfermedad microvascular de los pacientes con artritis reumatoidea y lupus eritematoso.

Hay una enorme cantidad de marcadores del proceso inflamatorio, que son de alguna manera la expresión visible que tenemos de lo que va a ocurriendo en las placas, en las arterias y a nivel sistémico.

De todas estos marcadores el que más se conoce es la proteína C-reactiva, que ha sido sugerida como un predictor de riesgo cardiovascular tanto en individuos aparentemente sanos como en enfermos coronarios.

Sabemos que es producida por el hepatocito y algunos estudios sugieren que puede ser un agente hepatogénico en sí mismo.

La proteína C-reactiva así como citoquinas pro-inflamatorias (como la IL-6), los AGEs o mecanismos inmunes aumentan:

- La producción de radicales libres.

- La actividad del sistema angiotensina, que genera respuestas pro-inflamatorias.

- La expresión de un factor de transcripción nuclear (el NF-kB), que juega un papel vital en la producción de sustancias pro-inflamatorias que participan en la aterogénesis.

También se ha visto que la proteína C-reactiva inyectada en humanos aumenta los niveles de proteínas pro-inflamatorias y si uno la infunde en animales aumenta las lesiones en las arterias.

El año pasado Pepys realizó un estudio muy interesante en Londres, donde mostró cómo el uso de un inhibidor específico de la proteína C-reactiva reduce el IAM en ratas.

Con esto no estoy diciendo que la proteína C-reactiva juega un papel patogénico en el humano, pero es interesante que en animales haya alguna documentación acerca del papel pro-aterogénico de la misma.

Otro aspecto muy interesante es que la inflamación sistémica hace al paciente vulnerable.

Sabemos que los factores de riesgo convencionales actúan a nivel de mecanismos inflamatorios. Por ejemplo la obesidad, que es un problema muy grave en todo el mundo, juega un papel absolutamente vital porque el tejido adiposo es una fuente de inflamación, de bajo nivel inflamatorio pero constante, que conduce a la ateroesclerosis. Dentro de la obesidad la de tipo visceral (que aumenta el diámetro abdominal) es la que determina la liberación de sustancias pro-inflamatorias a nivel sistémica e intravascular.

Esto nos está hablando que un proceso pro-inflamatorio crónico sostenido a través de disfunción endotelial puede causar ateroesclerosis. Por ejemplo, sabemos que los pacientes con artritis reumatoidea tienen un aumento de eventos cardiovasculares y esto no está explicado por los factores de riesgo convencionales.
De modo que pareciera que los mecanismos pro-inflamatorios de tipo inmunológico son los que generan este problema.

Lo mismo se observa en los pacientes con lupus. El aumento de enfermedad cardiovascular en estos pacientes es absolutamente desbastador: 50% más de enfermedad coronaria que en individuos sanos.

Hay varios investigadores en el mundo que han tratado de ver cuál es el mecanismos por el cual ocurre este problema, pero no hay una documentación muy clara de si verdaderamente los síntomas cardiovasculares en los pacientes jóvenes con lupus tiene que ver con daño vascular, fundamentalmente porque no se encontró en estos pacientes enfermedad epicárdica.

Lo que nosotros hicimos en los últimos meses fue estudiar pacientes con lupus y con artritis reumatoidea, utilizando la posibilidad de medir la reserva coronaria con PET como también pudimos medir flujo coronario por gramo de tejido en el miocardio. Se trataba de pacientes jóvenes sin factores de riesgo convencionales, que tenían dolor precordial con el esfuerzo y una arteriografía coronaria normal.

Lo que vimos fue que en los pacientes con lupus tratados con vasodilatadores no aumentaba el flujo coronario, mientras que sí se incrementaba en el grupo control.

De modo que en estos pacientes es posible explicar el dolor precordial en base a una disfunción endotelial asociada a mecanismos inmunes en una etapa temprana, antes que ocurra el proceso aterogénico en el vaso epicárdico.

Obviamente, si ustedes suman a toda esta inflamación los factores de riesgo convencionales no es difícil explicar que a los 50-55 años tengan enfermedad coronaria epicárdica.

Y como les anticipé antes, en otro grupo de pacientes con lupus estudiamos la respuesta endotelial sistémica en la arteria braquial y vimos que a diferencia de lo que sucede en el grupo control, en ellos la reserva coronaria estaba disminuida, la función endotelial estaba alterada y había una correlación muy buena entre la función endotelial y la presencia de células CD4+CD28-cero.

De modo que creo que en parte estamos armando este rompecabezas, tratando de poner en conjunto todo este proceso.

Uno podría postular que los factores de riesgo convencionales incluyendo el síndrome metabólico, las infecciones, los procesos inmunológicos crónicos, las enfermedades inflamatorias crónicas a través de un aumento del estrés oxidativo y la inflamación generan disfunción endotelial y que ésta a su vez resulta en vulnerabilidad de la placa, vasoconstricción y finalmente en IAM.

Creo que este concepto nos ayudaría mucho a enfrentar de forma agresiva a estos pacientes con métodos simples:

- Cambios en el estilo de vida
- Dieta
- Control de factores de riesgo convencionales

Esto sería suficiente para reducir la incidencia de eventos coronarios en un porcentaje absolutamente significativo.

El ejercicio físico también juega un rol importante en este proceso y además tenemos drogas para contrarrestar el proceso inflamatorio, como la aspirina, las estatinas, las glitazonas y los antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

No hace falta recurrir a medidas heroicas y drogas caras, ya que con estas medidas simples ya reducimos un alto porcentaje de los procesos pro-aterogénicos del organismo.

♦ Contenido suministrado por GTV Comunicación

 

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