Predictores de recaída de la enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crónico del intestino grueso de etiología desconocida que evoluciona con recaídas y remisiones y síntomas que alteran la calidad de vida. El 30-60% sufre recaídas clínicas dentro del año de la remisión inducida por el tratamiento médico. Se han conseguido avances en cuanto a la patogénesis pero todavía no se ha establecido de qué manera influyen los factores ambientales sobre la expresión genética en individuos susceptibles y modulan la función de los efectores del sistema inmunológico intestinal, los cual determina el comienzo de la enfermedad o su recaída.

Existen estresantes psicosociales que actúan sobre el complejo inmunoneuroendocrino y se asocian con diversos resultados evolutivos. Los estudios en animales demostraron que los factores ambientales modulan la inflamación intestinal e influyen en la relación entre los estresantes vitales y la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en los seres humanos. El estrés se define como la condición en la cual las interacciones entre el individuo y el ambiente conducen a una discrepancia percibida entre las demandas de la situación y los recursos biológicos, psicológicos y sociales de la persona. Se puede decir que en las enfermedades crónicas como la EC, la manera cómo el individuo interpreta y responde a los factores ambientales determina la respuesta al estrés, influye sobre las conductas saludables e interviene en las respuestas neuroendocrinas e inmunológicas que finalmente afectan la salud del individuo. La respuesta de adaptación es considerada un modificador de la experiencia estresante tanto en estado de salud como de enfermedad. Hasta el momento, hay pocos datos sobre estos temas en la EC y poco se sabe acerca del impacto de las estrategias de adaptación particulares sobre la actividad y evolución de la enfermedad. Si bien se hacen muchos estudios patogenéticos con enfoque biopsicosocial pocos son los que se han ocupado de de esos factores en la EC.

Objetivo

Examinar las variables clínicas, biológicas y psicosociales actuales y prospectivas para determinar cuáles son los factores predictivos de recaída clínica en la EC inactiva.

Métodos

Se indujo la remisión de la enfermedad en forma farmacológica y se hizo un seguimiento durante 1 año (o menos si se producía la recaída). Al comienzo del estudio se determinaron las características de la enfermedad. Cada 3 meses se determinaron las citocinas séricas, los anticuerpos anti Saccharomyces cerevisiae, la proteína C reactiva, la eritrosedimentación y la permeabilidad intestinal. El distrés psicológico, la percepción de estrés, los estresantes vitales menores y las estrategias de adaptación se midieron mensualmente. Los predictores de recaída fueron determinados mediante el modelo de regresión de Cox multivariable dependientes del tiempo.

Las variables estudiadas como posibles marcadores fueron, además de la edad:

• Duración de la enfermedad
• Duración de la remisión
• Cantidad de recaídas previas
• Enfermedad extraintestinal
• Resecciones previas
• Comportamiento de la enfermedad (fistulización, Inflamación, estrechez)
• Localización de la enfermedad (ileitis, ileocolitis, colitis)
• Fístula perianal
• Medicamentos (ácido 5-aminosalicílico, análogos de las purinas, metotrexate)
• Tabaquismo
• Anticonceptivos orales

Para evaluar los tipos de adaptación se utilizó el Coping Inventory for Stressful Situations (CISS) (Inventario de Adaptación para Situaciones Estresantes). Para definir la recaída se utilizó el Crohn`s Disease Activity Index (CDAI).

Resultados

Se incorporaron 101 pacientes, 60 mujeres y 41 varones de los cuales 14 abandonaron y 37 recayeron. Como predictores de recaída se identificaron la proteína C reactiva (riesgo relativo [RR] = 1.5/10 mg/l), la fistulización intestinal (RR = 3,2), la colitis (RR = 3,5) y la interacción entre la percepción del estrés y la falta de adaptación (RR = 7.0 por 5 unidades de aumento para ambas escalas).

Comentarios

En este estudio se aplicó el enfoque biopsicosocial como marco para identificar un marcador biológico, parámetros clínicos y variables psicosociales como predictores de recaída en pacientes con EC inactiva. La fistulización (pacientes con fístulas internas) también es predictiva de recaída. La mayoría de los estudios no han evaluado el comportamiento de la enfermedad y su efecto sobre la recaída luego de la remisión inducida por el tratamiento médico. Sin embargo, los hallazgos coinciden con los datos de la literatura sobre la evolución posoperatorio (los pacientes que sufren resecciones intestinales por perforación son más propensos a las recaídas frecuentes). Esto indica que esta evolución de la enfermedad corresponde a una forma más agresiva de la EC. La menor duración de la remisión ha sido informada como un predictor de recaída pero no se ha comprobado en el presente estudio, quizás por la diferencia poblacional de los trabajos.

Se han propuesto otros marcadores biológicos como predictores de recurrencia pero no se ha confirmado su valor. En la EII, el aumento de la proteína C reactiva se ha asociado con la actividad de la enfermedad lo que también se ha encontrado en relación con la EC. En este estudio, dicen los autores, los niveles de PCR determinados en los 3 meses previos a la recaída fueron un predictor importante.

En cuanto a otros marcadores propuestos como predictores de recaída (IL1b, sIL2R, IL6, IL10 TNFa, ASCA), no hay confirmación de su utilidad. En contraste con los hallazgos de otros estudios, en esta investigación no se halló asociación entre la permeabilidad intestinal y el anuncio de recaída, atribuído por los autores a que el 32% de los pacientes tenían compromiso aislado del colon y que la prueba lactulosa-manitol no detecta los cambios en la permeabilidad del colon; al uso de corticosteroides y a la inclusión de pacientes con remisión inducida quirúrgicamente. En coincidencia con otros trabajos prospectivos que incluyeron cohortes de EC, en el presente estudio no se comprobó que los cuadros estresantes menores ni el estrés global percibido fueran predictores independientes de recaída.

La teoría actual del estrés y la adaptación enfatiza que la adaptación modula los efectos del estrés vital y los factores psicológicos sobre la experiencia de enfermedad y su evolución, favoreciendo o atenuando esos efectos. Sin embargo, hasta el momento solo se han hecho investigaciones sobre adaptación en la EII en estudios de sección cruzada descriptivos. En el presente estudio, el grado elevado de estrés se incluyó en la recaída de todos los pacientes. Es importante destacar, dicen los autores, que la interacción entre el estrés percibido y la evitación de la adaptación fue un predictor del momento de la recaída. Específicamente, en condiciones de bajo estrés, los pacientes menos inclinados a evitar la adaptación tuvieron menor riesgo de recaída, comparados con los otros 3 grupos. La denominación de la subescala (evitación) es algo ambigua ya que no se refiere al tipo de rechazo o escape del estresante como tal sino más bien a la evitación de la adaptación que surge del CISS inherente al compromiso de un individuo con las diversas situaciones sociales estresantes y cómo las enfrenta. Por lo tanto, las personas con puntaje bajo de evitación se adaptan bien a las contingencias sociales o individuales. Dadas las implicancias sociales inherentes a la EC, “nuestros hallazgos implican que los pacientes con menor riesgo de recaída son aquellos que tienen un poco de estrés y actividades restrictivas, evitando las situaciones potencialmente embarazosas y/o sobreampliando sus límites. Por el contrario, los pacientes en condiciones de bajo estrés con puntajes elevados de evitación de la adaptación pueden no haber sido concientes de su condición crónica y por consiguiente fueron incapaces de establecer límites apropiados.” La importancia de la interacción entre el estrés y la adaptación está acentuada por los hallazgos de un estudio prospectivo en pacientes con esclerosis múltiples en remisión, en el que la adaptación parece modular los efectos del estrés sobre la actividad de la enfermedad, medido por el desarrollo de nuevas lesiones cerebrales.

Aunque en el actual estudio el estrés psicológico no fue medido, se ha demostrado que desencaden en el nivel de los mediadores del sistema nervioso simpático en pacientes con EII. Por otra parte, se han reportado alteraciones de las monoaminas (norepinefrina, dopamina y serotonina) en la mucosa intestinal de pacientes con EII. Los autores destacan que los datos de estudios no controlados indican que los antidepresivos que pueden actuar a través de esas vías pueden mejorar los síntomas somáticos de la EII.

Los aciertos de este estudio fueron la elección del diseño longitudinal con mediciones repetidas en una población de pacientes con EC solamente. Esto permitió un análisis multivariado tiempo-dependiente y la medición de los parámetros del estudio antes de la recaída. Una limitación fue el uso de mediciones psicosociales que no son específicas de la enfermedad. Sin embargo, estos instrumentos no estuvieron disponibles. Otra limitación potencial fue el uso del Crohn`s Disease Activity Index como el resultado usado para definir la recaída. Este índice se basa en parámetros subjetivos informados por el mismo paciente (dolor abdominal, cantidad de deposiciones blandas, bienestar general) y por lo tanto, está sujeto a error. Por otra parte, queda la posibilidad de que los aumentos de los puntajes del CDAI observados estuviesen dados por síntomas gastrointestinales funcionales, los cuales pueden tener su origen en el estrés y no en la recaída de la EC. Sin embargo, hasta que se cuente con parámetros más apropiados que reflejen la actividad inflamatoria, “seguiremos teniendo un problema inherente a todos los estudios clínicos usando este índice ampliamente aceptado. La recaída de la EC está sujeta a variaciones inter e intraindividuales. El conocimiento de cuáles son los factores relacionados con la exacerbación de la enfermedad permite identificar a los pacientes que pueden beneficiarse con un tratamiento de mantenimiento evitando al mismo tiempo un tratamiento médico innecesario en individuos de bajo riesgo.”