La nueva era de los biológicos en el tratamiento de psoriasis

La psoriasis es una enfermedad crónica, inflamatoria, mediada por células T, que compromete piel y articulaciones y afecta al 1-3% de la población mundial.

Los pacientes con psoriasis moderada a severa comprometen cerca del 30% de los pacientes con psoriasis. Se define así a los pacientes que tienen score mayor de 10 en cualquiera de los índices incluyendo el área corporal total (1-100%), PASI (índice de severidad de la psoriasis 0-72), índice dermatólogico de calidad de vida 0-30 (DQLI).

En años recientes, se introdujeron diferentes biológicos que intervienen en varios pasos en la secuencia patogénica de la psoriasis.  Los biológicos son proteínas derivados de organismos vivos por biotecnología recombinante que bloquean la acción de proteínas naturales.  Estos biológicos son convenientes, seguros y una alternativa efectiva a tratamientos convencionales.  Este review se focaliza en los principales biológicos aprobados por la FDA para el tratamiento de la psoriasis en placas.

Terapias viejas vs nuevas.

Los tratamientos tópicos se consideran seguros y efectivos para uso a largo tiempo, pero su rol está limitado a psoriasis leve.  La psoriasis moderada o severa requiere de tratamientos más agresivos como la fototerapia o agentes sistémicos, que presentan efectos indeseables debido a su mecanismo de acción no selectivo.  El PUVA se puede asociar al desarrollo de cáncer de piel no melanoma.  El metotrexate, es el gold estándar de los tratamientos sistémicos para la psoriasis, pero es hepatotóxico, teratogénico e interacciona con muchas otras drogas.  La ciclosporina es efectiva y de rápido inicio, pero se asocia con nefrotoxicidad, hipertensión, interacción medicamentosa y no puede utilizarse a largo plazo.  El acitretin es teratogénico.  La hidroxiurea, 6 tioguanina, leflunamida y sulfazalazina son mínimamente efectivas y no se consideran terapias de primera línea.

Los biológicos intervienen en lugares específicos de la patogénesis de la psoriasis, y de ésta selectividad resulta el mejor perfil de seguridad comparado con otros agentes convencionales.

Para entender cómo los biológicos ejercen su mecanismo de acción, es importante revisar los pasos básicos de la patogenia de la psoriasis.  Se divide en 5 pasos:

a) Las células presentadoras de antígeno (APC) como las células de Langerhans o células dendríticas dérmicas procesan los antígenos exógenos, migran a los nódulos linfáticos adyacentes, y activan las células T naive CD45RA+.
b) ICAM-1 de la APC y LFA-1 de la célula T estabilizan la interacción principal entre las 2 células.  Luego se forma la señal 1 de la unión del complejo mayor de histocompatibilidad (MCH) con el receptor de células T y coreceptor CD4/CD8.  Para completar la activación de células T, se necesitan interacciones entre CD28 y CD80, CD28 y CD86, CD40 y CD40L, y LFA3 y CD2 para generar la señal coestimulatoria 2.
c) Las células T activadas elaboran una serie de citoquinas incluyendo IL-12, factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa), interferon gamma (IFN-gamma) e IL-2, que permiten la proliferación y diferenciación de éstas células a CD45RO+ tipo 1 efectoras y células T de memoria.
d)  Las células T de memoria expresan el antígeno linfocitario cutáneo (CLA), el cuál se une a la e-selectina en las células endoteliales vasculares cutáneas.  Los factores quimiotácticos secretados por los queratinocitos atraen las células T de memoria al área de inflamación. La interacción de CLA y e-selectina facilitan la unión de LFA-1 e ICAM-1 entre linfocitos y vasos sanguíneos, permitiendo la extravasación de linfocitos de la vasculatura.
e) Una vez en la piel, las células T efectoras de memoria se reactivan luego de la exposición a las APC y expresan más citoquinas como FNT-alfa e INF-gamma para estimular la proliferación de queratinocitos y factor de secreción quimiotáctica, perpetuando el proceso inflamatorio.

Los biológicos se dividen en células T o moduladores de citoquinas.  Los biológicos pueden ejercer su acción a nivel de las APC, inhibiendo la migración de Langerhans o células dendríticas a los nódulos linfáticos; activación de células T; generación de células T patogénicas; desviación de citoquinas a la diferenciación de células T helper hacia Th1 o línea Th17; y bloqueo de citoquinas.  Los biológicos pueden clasificarse en proteínas de fusión, anticuerpos monoclonales o citoquinas recombinantes.  Los anticuerpos monoclonales se clasifican en quiméricos, humanizados, de ratón, basados en el porcentaje de secuencia de aminoácidos humanos o de ratones.

Nuevos tratamientos para la psoriasis: biológicos.

Efalizumab (Raptiva).

Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 que se une y bloquea la subunidad CD11a de LFA-1 encontrado en la superficie de las células T.  el LFA-1 es un heterodímero formado por CD11a y CD18, siendo la primera su única subunidad.  Uniéndose a LFA-1, efaluzimab bloquea la vía inflamatoria de la psoriasis en 3 puntos críticos: generación de la señal 2 para activar la formación de células T de memoria, adherencia y extravasación de células T a través de la vasculatura y activación de queratinocitos por células T para producir citoquinas proinflamatorias.

Está aprobado por la FDA desde el 2003 para el tratamiento de psoriasis en placas moderada a severa.  Un estudio de serie de casos reciente sugirió su utilidad en el tratamiento de psoriasis palmo plantar.  Debido a que no mejora la artritis psoriásica, no es aconsejable su utilización en ésta patología.

La dosis recomendada es 0.7 mg/kg subcutánea la primer semana, para reducir la severidad y frecuencia de efectos adversos agudos.  Luego se incrementa la dosis a 1 mg/kg SC (máx 200 mg por dosis) cada semana por las siguientes 11 semanas.  Si no se alcanza un PASI 50 a las 12 semanas, se debe discontinuar, ya que existe alto riesgo de rebrote en éstos pacientes.  Se espera que exista mejoría clínica a las 4-8 semanas.

Se requiere realizar recuento de plaquetas previo a iniciar la terapia.  Se debe repetir 1 vez por mes los primeros 3 meses, y cada 3 meses posteriormente.  Los laboratorios opcionales incluyen Rx de tórax y/o PPD y subunidad Beta.  En los pacientes en tratamiento con efalizaumab se puede observar un incremento en el recuento de linfocitos transitorio y reversible (leucocitosis relativa), secundaria a la inhibición de las células T patogénicas que van hacia el target cutáneo.

Numerosos ensayos clínicos han demostrado la eficacia del efalizumab.  En un estudio aleatorizado, fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, grupo paralelo, placebo-control se incluyeron 556 pacientes con psoriasis en placas moderada a severa que se aleatorizaron para recibir efalizumab 1 mg/kg SC o placebo 1 vez por semana durante 12 semanas.  A la semana 12, el 27% de los pacientes tratados con efalizumab y el 4% del placebo lograron un PASI 75.

En otro estudio fase III, multicéntrico, abierto, involucró 339 pacientes evalúa la eficacia y seguridad del tratamiento continuo con efalizumab durante 3 años con 1 mg/kg SC semanal.  Datos preliminares a los 27 meses revelaron que el 56% de los pacientes en terapia de mantenimiento tuvieron un PASI 75, indicando la eficacia a largo plazo con efalizumab.

Los efectos adversos no se incrementaron con la duración del tratamiento.  Los efectos adversos más comunes reportados con efalizumab fueron dolor de cabeza, escalofríos, mialgias, fiebre, elevación de la fosfatasa alcalina, e infección.  El porcentaje de infección no se vio incrementado comparado con el grupo control a los 27 meses de tratamiento.  El 6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-efalizumab no neutralizantes.  Otros efectos adversos incluyen trombocitopenia, exacerbación de la psoriasis las primeras 6-12 semanas del tratamiento, rebrote de psoriasis en los que  discontinúan la terapia, erupción papular transitoria en las primeras 4-8 semanas del tratamiento, e infecciones que requieren hospitalización.  Se ha reportado malignidad con el tratamiento con efalizumab, aunque la revisión de los datos no consideran incremento en el porcentaje de malignidad, incluyendo tumores sólidos, linfoproliferativas y melanomas comparados con el grupo control.

El efalizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga.  Se debe tener precaución en pacientes ancianos, inmonocomprometidos, con trombocitopenia, que reciben vacunas vivas, con historia de malignidad o infección activa.  El efalizumab es categoría C y debe discontinuarse en embarazo.

Alefacept (Amemive).

Es una proteína de fusión recombinante que combina el primer dominio extracelular del antigeno leucocitario funcionante tipo 3 (LFA3) con el dominio CH1 y CH2 de la IgG1 humana.  La porción LFA3 de alefacept se une a las células de memoria CD2 y previene la generación de señal 2.  La unión también induce la apoptosis de éstas células, ya que la porción de IgG1 de alefacept interactúa con el receptor FcyRIII en las células natural killer y macrófagos.  El alefacept inhibe selectivamente sólo la población de células T efectoras de memoria.

El alefacept está aprobado por la FDA desde el 2003 para el tratamiento de psoriasis moderada a severa en placas.  Fue el primer biológico que recibió la aprobación por la FDA para ésta indicación.  Sus características incluyen largos periodos de remisión y alto perfil de seguridad.

La dosis recomendada es 15 mg intramuscular (IM) cada semana durante 12 semanas, seguido de 12 semanas sin medicación, reanudando otro curso de 12 semanas si el recuento de CD4 es mayor a 250/uL.  Si el recuento de CD4 es menor a 250/uL por 1 mes, se debe discontinuar el alefacept.

Se debe realizar un recuento de CD4 antes de iniciar la terapia y repetirlo cada 2 semanas. Si baja a menos de 250/uL, se debe controlar el recuento de CD4 cada semana.
Exámenes complementarios opcionales incluyen PPD y/o Rx de tórax y test de embarazo para mujeres en edad fértil.

Ensayos clínicos han demostrado la eficacia del alefacept.  Un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, placebo-control, con grupo paralelo, estudio 507 pacientes con psoriasis en placa moderada a severa y recibieron 10 mg. IM de alefacept, 15 mg IM de alefacept, o placebo semanal por 12 semanas.  Al final de las doce semanas, se vio que 33% de los tratados con 15 mg. de alefacept, 28% de los tratados con 10 mg. y el 13% del grupo placebo tuvieron un PASI 75.  De los pacientes que recibieron 15 mg. de alefacept y alcanzaron un PASI 75, el 71% mantuvieron un PASI 50 a las 12 semanas post tratamiento.

Datos de análisis acumulados en trece ensayos clínicos diferentes en un periodo de 5 años, demostraron un alto perfil de seguridad para alefacept.  Los efectos adversos más comunes fueron dolor de cabeza, nasofaringitis, influenza, infección del tacto respiratorio superior y prurito.

Los efectos adversos serios reportados incluyeron linfopenia, malignidad, infecciones que requirieron hospitalización, hepatitis, falla hepática aguda, y eventos cardiovasculares.  No hubo infecciones oportunistas.  No existió clara asociación entre malignidad y el uso de alefacept, ya que el porcentaje de malignidades correspondieron al porcentaje esperado para pacientes con psoriasis moderada a severa.

Menos del 2,5% de los pacientes desarrollaron anticuerpos contra alefacept.

Alefacept esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga y pacientes con HIV.  Debe tenerse precaución en pacientes con infección activa, historia de malignidad, y vacunación con virus vivos.  Alefacept es considerado droga categoría B en el embarazo.

Agentes anti TNF alfa.

Incluyen al infliximab, etanercept, y adalimumab.  Estos agentes trabajan a nivel de las citoquinas y disminuyendo los niveles de TNF- alfa producido por macrófagos, monocitos, linfocitos T, queratinocitos, y células dendríticas.  TNF – alfa se encuentra elevado en placas activas de psoriasis, suero y liquido sinovial de los pacientes con psoriasis.  Promueve la inflamación por activación del factor nuclear kB, induciendo IL1/6/8, y estimulando la adhesión de moléculas a las células endoteliales.  El bloqueo de TNF –alfa inhibe la vía inflamatoria central para el desarrollo de psoriasis.  Más recientemente, estudios que utilizaron etanercept, han mostrado que el bloqueo del TNF –alfa también inhibe la vía Th17, que seria critica en la patogénesis de la psoriasis.

La inhibición del TNF –alfa teóricamente deteriora las defensas del organismo contra infecciones y formación de tumores, ya que ésta citoquina esta involucrada en la inmunidad innata y en la destrucción de células tumorales mediadas por natural killer/linfocitos CD8.  En un meta-analisis de múltiples ensayos controlados, aleatorizados, se encontró que existe un incremento del riesgo de infecciones serias, como así también malignidades dependientes de la dosis, en pacientes con artritis reumatoidea tratados con infliximab y adalimumab.

Se reportaron casos de infecciones oportunistas, enfermedades granulomatosas, reactivación de hepatitis B con todos los agentes anti TNF-alfa.  Parece que el porcentaje de infección sería mayor en pacientes tratados con infliximab y adalimumab comparado con etanercept.  A pesar del incremento del riesgo de malignidad en los pacientes tratados, un estudio de la FDA concluyó que el riesgo del linfoma no está incrementado con los agentes anti TNF-alfa, y que el incremento de linfomas observado puede ser simplemente un reflejo del porcentaje más alto de linfomas en la población con éstas enfermedades.  Otros eventos adversos serios incluyen exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad desmielinizante en pacientes predispuestos.  Se han observado brotes de psoriasis y psoriasis guttata como resultado del tratamiento.

Dado los eventos adversos serios asociados con los agentes anti TNF-alfa, los médicos deben tener cuidado cuando prescriben esta categoría de biológicos, especialmente en pacientes que tienen factores de riesgos predisponentes.  Todos los pacientes deberían estudiarse para tuberculosis, enfermedades desmielinizantes incluyendo neuritis óptica y enfermedad cardiaca previo al inicio del tratamiento.