Actualización | 02 JUL 08

Tuberculosis

Un plan que disminuya la incidencia mundial de TBC requieren voluntad política, esfuerzos masivos y grandes recursos.
Autor/a: Dres. Gary Maartens, Robert J Wilkinson. Fuente: Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. The Lancet.com Vol 370 December 15, 2007

Introducción

La tuberculosis (TBC) ha sido un problema para la humanidad en toda su historia. Ha sido la causa principal de muerte en todo el mundo y todavía lo sigue siendo en países de ingresos medianos y bajos. Las limitaciones de los métodos de prevención, diagnóstico y tratamiento existentes se han puesto de manifiesto por el aumento de la susceptibilidad de las personas infectadas con HIV para desarrollar la enfermedad y por la emergencia de cepas resistentes a los fármacos. En general, la TBC está aumentando en todo el mundo, sobre todo en los países con sistemas de salud de pocos recursos como en África subsahariana. El problema es aplicar los adelantos a las poblaciones de mayor riesgo.

Epidemiología

Los últimos informes sobre la epidemia mundial de TBC datan de 2004, cuando había 8,900 millones de casos nuevos y 1,700 millones de muertes. La incidencia anual en todo el mundo continúa en aumento en África debido a la epidemia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), mientras que está estable o en disminución en otras regiones. El riesgo de TBC aumenta enseguida luego de la seroconversión VIH, duplicándose en el primer año. La incidencia anual de TBC es aproximadamente 10% en los infectados con el VIH provenientes de comunidades de alta carga, tanto en países industrializados como en vías de desarrollo (7,6/100 personas por año en drogadictos intravenosos en EE. UU. con pruebas de tuberculina positivas y 10,4/100 personas año en Sudáfrica en personas con estado de prueba de tuberculina desconocido). El riesgo aumenta más en los casos de inmunosupresión grave. En Sudáfrica, los pacientes con infección clínicamente avanzada VIH la incidencia anual llega al 30%. La infección con VIH predispone a la reactivación de la TBC latente; en esto se basa la provisión del tratamiento preventivo en individuos infectados con VIH en riesgo. En aquel país, la infección VIH también está muy asociada con la transmisión de la TBC entre adultos. Las tasas elevadas de transmisión de la TBC explican la gran cantidad de niños infectados, lo cual no es un problema menor, debido a la progresión rápida de la enfermedad y las dificultades diagnósticas en este grupo.

La TBC multirresistente (TBC-MR) se define como la resistencia a la rifampicina y la isoniazida, con o sin resistencia a otros fármacos y se calcula una incidencia del 4% en todo el mundo. Más del 40% de estos pacientes han sido tratados previamente por TBC. El tratamiento de la TBC-MR es prolongado, menos efectivo, costoso y mal tolerado. Europa del Este tiene la prevalencia más elevada de TBC-MR (10 a 40% de pacientes nuevos y previamente tratados, respectivamente).

Por extensión, la TBC extremadamente farmacorresistente (TBC-EFR) es, por definición, resistente a la rifampicina y la isoniazida, y además a cualquier quinolona y al menos a un agente inyectable de segunda línea (capreomicina, amikacina, kanamicina).

En un brote de TBC en pacientes infectados con VIH, la TBC-EFR constituyó el 24% de todos los individuos con TBC-MR. Este nivel de resistencia hace a la TBC intratable, y 52 de 53 pacientes con TBC murieron luego de una media de solo 16 días. En este estudio, la cepa de Mycobacterium tuberculosis del 85% de los pacientes con TBC-EFR tenía las mismas características genéticas, indicando una transmisión reciente mientras que el 67% había estado internado en los 2 años previos, aumentando así la posibilidad de la transmisión hospitalaria. Este brote pone de relieve la necesidad de nuevos fármacos antimicobacterianos, y mayor vigilancia y precaución en los hospitales cuando se atiende a pacientes con sospecha de TBC-MR. En ausencia de prácticas satisfactores para asegurar el cumplimiento de la medicación, la resistencia a los fármacos continuará apareciendo.

Interacción entre el patógeno y el huésped

Existe una interacción compleja entre el huésped y el patógeno que puede durar décadas. Una paradoja de la TBC es que el patógeno reside y se multiplica dentro de los macrófagos. La disponibilidad de secuencias genómicas de la micobacteria, la capacidad para destruir y reintroducir sus genes y el advenimiento de nuevas tecnologías han reubicado a M. tuberculosis a la cabeza de los genomas bacterianos. Un mecanismo por el cual M. tuberculosis ha evolucionado es la pérdida o la duplicación de los segmentos del genoma. Los aislados clínicos de este organismo tienen hasta el 5,5% de sus genes eliminados. M. leprae manifiesta dicha reducción evolutiva aún más marcadamente, menos del 50% de sus genes son funcionales. Algunas eliminaciones genéticas de M. tuberculosis parecen haber sucedido solo una vez y por lo tanto constituyen marcadores filogenéticos útiles. Esta información, junto con la secuencia de M. Boris, ha permitido a los autores explorar la relación entre M. tuberculosis y la historia de la humanidad.

El origen de la TBC en los seres humanos se ubica en la domesticación del ganado, indicando que M. bovis fue el progenitor de M. tuberculosis. Sin embargo, ambas bacterias comparten un ancestro común, y por lo tanto M. Boris no fue el que dio lugar a M. tuberculosis. Por otra parte, el análisis de la eliminación de secuencias únicas realizado en 875 cepas de 80 países ha indicado que M. tuberculosis surgió y migró junto con los seres humanos desde África. Es de destacar que existe evidencia de que 6 linajes específicos de M. tuberculosis se han adaptado a poblaciones específicas. Por lo tanto, por ejemplo, el linaje del este África-Asia aparece más comúnmente en individuos de origen indio, aún cuando hayan emigrado a Reino Unido o EE. UU..

Un linaje de TBC que parece apartarse de la tendencia es el linaje del este asiático, el cual es más comúnmente conocido como la familia W/Beijing de cepas; se encuentra en todo el mundo y posiblemente está aumentando en frecuencia. Las cepas W/Beijing predominan en el sudeste asiático, pero están ampliamente distribuidas en el subcontinente indio y en Sudáfrica. También se han visto asociadas con varios brotes de TBC sensible a los fármacos y TBC-MR, tanto en EE. UU. como en Europa. Se cree que estas cepas son hipermutables, como consecuencia de mutaciones de genes reparadores del ADN de la familia mut (metilmalonil coenzima A mutasa), aunque esta observación no es por todos aceptada. Por otra parte, se ha comprobado que las cepas W/Beijing son más virulentas que otras cepas, tanto en seres humanos como en animales. Un mecanismo que explicaría su mayor virulencia es la producción de un glucolípido fenólico inmunosupresor en presencia del gen policetida sintasa 15/1 (pks 15/1), característico de las cepas W/Beijing. En otro linaje (este África-India) la eliminación que caracteriza el linaje ha sido asociada con un fenotipo de desestabilización inmunológica que aumenta potencialmente la capacidad de esta cepa de persistir y causar brotes en la población.

Varios componentes de la pared celular micobacteriana tienen actividad inmumoduladora, incluyendo los glucolípidos fenólicos, las fosfatidilinositol manosidas, el lipoarabinomanan y las lipoproteínas. Estas moléculas son reconocidas por los receptores símil Toll (RST) y otros receptores innatos de los macrófagos y células dendríticas, y desencadenan tanto las respuestas protectoras como las patógenas. La combinación de RST2 y RST1 reconoce las fosfatidilinositol manosidas y la lipoproteína 19-kDa en la pared celular. En combinación con RST2, el RST9 también contribuye a la mejor resistencia del huésped. El papel de RST4 en la TBC es dudoso. Tampoco está claro cuál es el papel del óxido nítrico, tanto en ratones como en seres humanos. RST2 y RST1 activan la vitamina D, la que en ese estado posee efectos inmunológicos pleiotrópicos, incluyendo la inducción de péptidos antimicrobianos como la catelicidina LL-37. En personas que migraron a Reino Unido, la deficiencia de vitamina D se asocia a la TBC, lo que daría cierto valor a la prevención de la TBC con suplemento de vitamina D. 

El ratón posee 23 genes que codifican el guanosin trifosfato, el cual se subdivide en 5 familias (Irga, Irgb, Irgc, Irgd, e Irgm). En los seres humanos solo existen 2 homólogos, IRGC e IRGM. Un informe indica que este último se asocia con la autofagia, considerado un mecanismo homeostático celular dondequiera que los remanentes citoplasmáticos y bacterianos se ponen en contacto con el retículo endoplasmático, con la consiguiente muerte de la micobacteria intracelular. Otras vías nuevas reguladoras y efectoras de las defensas del huésped contra la micobacteria son: la recaptación de los macrófagos apoptóticos por las células dendríticas, permitiendo que las células T reconozcan con eficacia los antígenos de la TBC presentes en los macrófagos que se hallan en la superficie de las células dendríticas y, la recaptación de los neutrófilos apoptóticos por los macrófagos, luego de los cual, se liberan potentes péptidos antimicorbianos de los neutrófilos en las vacuolas de los macrófagos que contienen la micobacteria. Por lo tanto, un modo de tratar a este intruso no deseado parece ser la acción de células que fagocitan a otras células o a ellas mismas.

Los mecanismos potentes de defensa requieren procesos de inducción y regulación. La identificación de las  citocinas esenciales para la regulación inmunológica protectora proviene del análisis de las mutaciones raras que confieren susceptibilidad a la micobacteria, y casualmente, de la vigilancia poscomercialización de las terapias biológicas destinadas a las enfermedades autoinmunes. En una serie de estudios realizados en la década de 1990 se comprobó que las mutaciones de la interleucina-12 y del interferón γ intervinieron en las infecciones micobacterianas típicas.

Existe un componente moderadamente genético en la susceptibilidad a la TBC, como se ha comprobado en diversos estudios. El control inmunológico de la TBC también ha sido puesto en evidencia por la asociación entre las terapias biológicas que neutralizan el factor de necrosis tumoral y la reactivación rápida de la TBC, lo que confirma el papel de ese factor como protector de la formación de granulomas. Menos certeza hay sobre los factores que intervienen en la regulación hacia debajo de la respuesta inmunológica, la cual no solo es necesaria para restringir las modificaciones inmunopatológicas, sino que podría ser aprovechada por el patógeno para alterar la respuesta del sistema inmunitario.

La pregunta que se hacen los autores es: “¿Cómo puede sobrevivir el M. tuberculosis tanto tiempo en este bombardeo inmunológico? A pesar de arribar a algunas conclusiones diferentes, dos estudios en animales (Sassetti y Rubin; Stewart y col.) coinciden en comprobar que, primero, las proteínas asociadas a la membrana son importantes, en especial el operon mce (entrada a la célula micobacteriana) el cual tiene relación con la virulencia. Segundo, los transportadores de moléculas pequeñas, como iones, aminoácidos y disacáridos, son importantes para la replicación bacteriana al principio de la infección. Por lo tanto, el crecimiento aeróbico rápido inicial de la micobacteria parece depender de los carbohidratos. Con la evolución de la infección y durante la latencia, los bacilos pueden comenzar a utilizar lípidos como fuente de energía. Ambos estudios también comprobaron que el kefB (un canal de eflujo de K) protege a los bacilos contra los efectos tóxicos electrófilos por disminución del pH intracelular. Estos estudios arrojan cierta luz sobre nuevos objetivos terapéuticos.

Diagnóstico

El diagnóstico de TBC continúa basado en la detección del bacilo en el examen microscópico y en el cultivo. En la meningitis tuberculosa, en la que el diagnóstico baciloscópico convencional es poco productivo, un estudio realizado hace más de 50 años mostró que puede mejorarse un 50% si antes de hacer la baciloscopia se centrifugan 5-10 mL de líquido cefalorraquídeo. Esta técnica sencilla es bastante utilizada. La microscopia fluorescente es más rápida y sensible que los métodos convencionales con carbolfucsina pero no es sensible o no está ampliamente disponible en lugares de recursos limitados. El cultivo del líquido con sistemas automatizados insume menos tiempo y trabajo que el requerido para el cultivo positivo pero es una técnica costosa. Los autores esperan contar con nuevas pruebas diagnósticas, más rápidas y económicas, con mayor sensibilidad que el examen baciloscópico. In-house

Se han hecho muchos avances en el diagnóstico de la infección latente y el diagnóstico rápido de la TBC-MR. Muchos estudios han evaluado las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos para el diagnóstico de TBC pero la falta de reproducibilidad hace difícil evaluar esas pruebas. Sin embargo, existen varias en el comercio, de gran especificidad. La sensibilidad es elevada en el esputo con tinción positiva, donde las pruebas solo sirven para confirmar que el bacilo ácido alcohol resistente hallado es M. tuberculosis. Sin embargo, su sensibilidad en el esputo con tinción negativa o en muestras extrapulmonares es moderada. Sin embargo, un estudio vietnamita informó que el examen baciloscópico con la técnica del estudio antes citada tuvo la misma sensibilidad que la prueba de amplificación de ácidos nucleicos en el líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, el papel de la prueba de amplificación del ácido nucleico en esputos con tinción negativa o muestras extrapulmonares es limitado por su sensibilidad moderada, así que se necesita el resultado del cultivo. Por otra parte, el costo de esta última prueba es demasiado elevado para ser utilizado sistemáticamente en los países en desarrollo.
 
El bacilo de Calmette-Guérin (atenuado) contiene dos proteínas altamente antigénicas, muy particulares del complejo M. tuberculosis, y su capacidad para estimular las células T es la base de los nuevos análisis para evaluar la presencia de infección tuberculosa, mediante la detección de la liberación de interferón γ por las células T en respuesta a esos antígenos in vitro. Las limitaciones de la prueba de la tuberculina son bien conocidas, con resultados positivos falsos. Aunque la prueba no puede diferenciar la infección activa de la latente, en algunas circunstancias clinicas (por ej., en niños o cuando se analizan células del líquido pleural), el hecho de saber que existe una infección por M. tuberculosis puede ayudar al diagnóstico de la enfermedad activa. Este conocimiento ha permitido desarrollar y comercializar el análisis T-SPOT:TB para el diagnóstico de infección TBC (N. del T: es una variante simplificada de la técnica de análisis inmunoenzimático (ELISPOT) para la detección in vitro de  linfocitos T productores de interferón gamma, en respuesta a la estimulación por antígenos de M. tuberculosis.). Se comercializan otras dos pruebas basadas en el mismo principio: QuantiFERON TB Gold (QFG) y QuantiFERON TB Gold en tubo (QFGIT, ambos de Cellestis, Carnegie, Australia). Estas pruebas también podrían servir para identificar a las personas infectadas por el VIH en riesgo de desarrollar TBC activa.

La prueba QFGIT tiene la ventaja de la incubación en tubo de la sangre entera sin necesidad de un incubador de CO2, pero las investigaciones todavía son escasas para llegar a alguna conclusión. Se requiere más evaluación acerca de su aplicación en poblaciones de incidencia elevada, infectados con VIH y niños y, su seguridad para predecir el riesgo de TBC comparada con la tuberculina. Si esto es así, dicen los autores, estas pruebas permitirían una prescripción mas segura del tratamiento preventivo. 

 

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