La diabetes mellitus gestacional (DMG), definida como “intolerancia a la glucosa que comienza o se diagnostica durante el embarazo” ha sido sujeto de muchas controversias. Los criterios diagnósticos fueron concebidos hace más de 40 años y se siguen utilizando hoy en día con pocas modificaciones. Estos criterios no están pensados para identificar a las embarazadas en riesgo de complicaciones perinatales sino más bien para las mujeres con riesgo elevado de desarrollar diabetes después del embarazo o para ser aplicados a la población general.
La DMG se asocia con un gran aumento del riesgo de complicaciones perinatales. Mientras que algunos datos indican que los criterios diagnósticos corrientes para la DMG son demasiado restrictivos y que los grados menores de hiperglucemia también aumentan el riesgo, el riesgo asociado con hiperglucemias de valores inferiores al utilizado para el diagnóstico de DM manifiesta son inciertos por varios motivos. Primero, no hay estándares internacionales uniformes para confirmar y diagnosticar la DMG. Por otra parte, no está claro en qué medida los factores asociados con la DMG pueden ser explicados por factores de error como la obesidad, la mayor edad de la madre o las complicaciones médicas asociadas. También las expectativas equivocadas de los prestadores (esperar la evolución adversa debida a la DMG) pueden aumentar la posibilidad de trastornos o problemas derivados de la mayor cantidad de intervenciones.
Objetivos
Este estudio HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome) fue diseñado para esclarecer los riesgos de mala evolución gestacional asociada con diversos grados de intolerancia a la glucosa materna, con cifras menores a las utilizadas para diagnosticar la DM manifiesta.
Métodos
Se seleccionaron todas las mujeres embarazadas atendidas en los centros participantes a menos que tuvieran uno o más de los siguientes criterios de exclusión: edad menor de 18 años, haber elegido otro hospital para el parto, no saber la fecha cierta de su última menstruación, no tener una edad gestacional entre la 6ª y la 24ª semana en la ecografía, incapacidad para hacer la prueba oral de tolerancia a la glucosa en la 32ª semana de gestación, haber concebido luego de la inducción ovulatoria con gonadotropina o fertilización in vitro, haber hecho una prueba de tolerancia a la glucosa antes del reclutamiento o tener diagnóstico de diabetes durante el embarazo actual y requerimiento de tratamiento, participación en otro estudio que pudiese interferir con el HAPO, infección con HIV o hepatitis B o C, haber participado previamente en el estudio HAPO o, incapacidad para comunicarse con el lenguaje utilizado en el centro asistencial sin la ayuda de un intérprete.
Se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa a 25.505 mujeres embarazadas de 15 centros asistenciales de 9 países, que se hallaban entre la 24ª y la 32ª de gestación. Los datos quedaron sin revelar cuando la glucemia en ayunas era ≤ 105 mg/dL y ≤ 200 mg/dL, 2 horas después de la ingesta de 75 g de glucosa oral. Como resultados primarios se consideraron el peso al nacer por encima del percentilo 90 para la edad gestacional, el parto por cesárea primaria, la hipoglucemia neonatal diagnosticada clínicamente y el nivel del péptido C de la sangre del cordón por encima del percentilo 90. Los resultados secundarios fueron el parto antes de la 37ª semana de gestación, la distocia de hombros o la injuria de parto, la necesidad de cuidados intensivos neonatales, la hiperbilirrubinemia y la preeclampsia.
Resultados
Para las 23.316 participantes con datos no revelados, los autores calcularon los riesgos relativos ajustados de la evolución adversa del embarazo asociada con un aumento de 1 SD (desvío estándar) (6,9 mg/dL) de la glucemia en ayunas, de 1 SD (30.9 mg/dL) de la glucemia determinada a la 1 hora y de 23,5 mg/dL, a las 2 horas. Para los nacidos por encima del percentilo 90, los riesgos relativos fueron 1,38; 1,46 y 1,38, respectivamente. En relación con los niveles del péptido C en la sangre del cordón ubicados por encima del percentilo 90, los valores fueron 1,55; 1,46 y 1,37, respectivamente. Para el parto por cesárea primaria: 1,11; 1,10 y 1,08. Para la hipoglucemia nenonatal: 1,08; 1,13 y 1,10. No se identificó el umbral en el cual se produjo el aumento de los riesgos. También se observaron asociaciones importantes de los resultados secundarios, aunque no tan estrechas.
Comentarios
En 1952, Jorgen Pedersen postuló que la hiperglucemia materna provoca la hiperglucemia fetal, dando como resultado una respuesta exagerada a la insulina por parte del feto. Desde entonces, la hipótesis de Pedersen ha sido la base para explicar las consecuencias fisiopatológicas de la diabetes durante el embarazo.
El objetivo del estudio HAPO fue esclarecer el riesgo de una evolución adversa del embarazo asociada con los diferentes grados de intolerancia a la glucosa materna y cifras inferiores a las que caracterizan a la DM manifiesta. Los datos presentados aquí muestran que las hiperglucemias en ayunas y a las 1 y 2 horas de la prueba de tolerancia a la glucosa se asociaron con un peso al nacer y un nivel del péptido C de la sangre del cordón por encima del percentilo 90. También se hallaron asociaciones, aunque no tan estrechas, entre las glucemias y el parto por cesárea primaria y la hipoglucemia clínica neonatal. Los mismo sucedió con la hiperglucemia y cada uno de los resultados secundarios examinados: parto prematuro, distocia de hombros o injuria de parto, cuidados intensivos neonatales, hiperbilirrubinemia y preeclampsia.
Las asociaciones entre la glucemia materna y la evolución adversa generalmente siguieron siendo importantes luego de realizado el ajuste para los múltiples factores de error potenciales —10 a 12 asociaciones para los resultados primarios y 12 a 15 para los resultados secundarios; estas asociaciones coincidieron en todos los centros participantes, excepto la asociación entre la glucemia en ayunas y el parto por cesárea primaria. Por otra parte, los resultados con respecto a los niveles del péptido C de la sangre del cordón y por lo tanto, a la insulinemia fetal, avalan el mecanismo propuesto por Pedersen para explicar la propensión a la macrosomía de los fetos de madres con hiperglucemia. Cuando se analizaron las asociaciones entre la glucemia materna y el peso al nacer, tomando al peso al nacer como una variable continua, la diferencia en el peso medio al nacer entre las participantes con glucosa más baja y más elevada osciló entre los 240 y los 300 g, aún después de haber hecho los ajustes para todos los factores de error potenciales.
Dos resultados primarios —el peso al nacer por encima el percentilo 90 y un nivel de péptido C de la sangre del cordón por encima el percentilo 90—continuaron fuertemente asociados con la glucemia materna y podrían ser considerados como las consecuencias fisiológicas de la glucemia materna más que un trastorno o un problema verdadero. Sin embargo, dicen los autores, los otros dos resultados primarios (el parto por cesárea primaria y la hipoglucemia clínica neonatal) y los 5 resultados secundarios (parto prematuro, distocia de hombros o injuria de parto, cuidado intensivo neonatal, hiperbilirrubinemia y preeclampsia) también mostraron asociaciones lineales con la glucemia a la 1 y a las 2 horas y en ayunas. Éstas son complicaciones bien conocidas del embarazo en las madres con diabetes preexistente o DMG.
En cuanto al beneficio de tratar la DMG leve, han surgido varios interrogantes. Sin embargo, un estudio clínico aleatorizado reciente, el Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) comprobó que el tratamiento estándar de la DMG disminuyó la morbilidad y la mortalidad perinatales, al hacer la comparación con un grupo control sin intervención terapéutica. Junto con los datos de otro estudio similar, los resultados actuales del ACHOIS indican que la hiperglucemia materna de cifras inferiores al valor utilizado para definir la DM manifiesta está relacionado con importantes trastornos o problemas clínicos perinatales y que sus efectos pueden ser reducidos mediante el tratamiento, aunque todavía queda por establecer cuál es el umbral necesario para indicar el tratamiento.
Las determinaciones individuales de la prueba de tolerancia a la glucosa oral no estuvieron muy correlacionadas, y ninguna medición fue claramente superior como predictora de resultados primarios. Cuando se hizo el ajuste por los factores de error potenciales, los aumentos relativos de cada glucemia también fueron predictivos de un peso al nacer por encima del percentilo 90. Cuando se consideró a cada glucemia como una variable continua, cada una resultó ser un predictor importante de parto por cesárea primaria, asociándose cada 1-SD de aumento de la glucemia con un aumento del 8 al 11% del riesgo relativo de parto por cesárea. La hipoglucemia clínica neonatal fue infrecuente (incidencia general, 2,1%) y cuando se ajustó por los factores de error, solo la glucemia a la 1 hora continuó siendo un predictor importante de este resultado. Las tres determinaciones de glucemia fueron altamente predictivas de los niveles de péptido C de la sangre del cordón, siendo la glucemia en ayunas el predictor más importante.
Entre las limitaciones del estudio, los autores mencionan que el estado nutricional y la ganancia de peso durante el embarazo pudieron haber afectado el crecimiento fetal y otros resultados perinatales, pero que no contaron con datos sobre esas variables. Algunos factores de error, como la DMG previa, el índice de masa corporal materno o la macrosomía previa pudieron haber influido en las decisiones clínicas, como la elección de la vía del parto. Debido a que este estudio es de observación, los autores no pudieron arribar a ninguna conclusión sobre la causalidad de la glucemia materna sobre los efectos adversos en el embarazo observados. Sin embargo, dicen, es posible que esa relación exista. Aunque la tasa de participación de este estudio ciego fue 54%, los autores consideran que es imposible que sus cálculos sobre las asociaciones hayan sido afectados. Las diferencias en la edad y el nivel de educación fueron pequeñas entre quienes aceptaron participar y quienes no.
Los responsables del estudio sostienen que la amplitud de los criterios de inclusión, el gran número y distribución geográfica de los centros que intervinieron y la similitud de las asociaciones comprobadas en ellos, entre la glucemia materna y la evolución del embarazo, avalan los resultados obtenidos, de manera que consideran lícito generalizarlos para desarrollar criterios basados en la evolución y así clasificar el metabolismo de la glucosa en el embarazo para ser aplicados en todo el mundo. Y agregan: “La falta de un umbral establecido para el riesgo y el hecho de que los cuatro resultados primarios no son necesariamente de la misma importancia clínica hacen difícil el traslado directo de nuestros resultados a la práctica clínica. Sin embargo, el haber comprobado asociaciones significativas entre la evolución complicada del embarazo y los mayores niveles de glucemia materna dentro de los parámetros que actualmente no son considerados diabéticos indican la necesidad de reconsiderar el criterio actual para el diagnóstico y el tratamiento de la hiperglucemia durante el embarazo.”
Conclusiones
Los resultados indican una asociación estrecha y continua entre la glucemia materna por debajo de los niveles que diagnostican la diabetes manifiesta con el mayor peso al nacer y los niveles de péptido C de la sangre del cordón.
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