La proteinuria aumenta el riesgo de progresión de la enfermedad renal crónica y el desarrollo de insuficiencia renal terminal. Estudios en animales han revelado que la proteinuria no solo refleja la gravedad de la enfermedad renal sino que también contribuye a la progresión del daño renal y pérdida de la función. En una investigación en pacientes con nefropatía diabética, los cambios en la excreción urinaria de proteínas durante las primeras semanas de tratamiento estuvieron linealmente relacionados con el resultado renal luego de varios años. Los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) reducen la proteinuria, pero con resultados variables. El efecto relativo de los BRA y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y su combinación sigue siendo incierto.
La inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej., con BRA, reduce la proteinuria que, en parte, es independiente de la reducción de la presión arterial pero depende de la actividad del sistema renina-angiotensina (SRA). Los estudios con BRA dieron resultados discordantes. No se pudo establecer si los BRA tienen el mismo efecto que los IECA sobre la proteinuria o si es preferible combinarlos para obtener mejores resultados que con los fármacos por separado.
Los autores condujeron esta revisión sistemática y metaanálisis de los efectos de los BRA sobre la excreción proteica urinaria en pacientes con nefropatía comparados con placebo y otros fármacos antihipertensivos y sus combinaciones. Debido a que consideran que para que se produzca la mejoría de la función renal es necesario que haya una reducción sostenida de la proteinuria, el seguimiento se prolongó 1 año.
Objetivo
El objetivo de este estudio fue comprobar el efecto de los BRA comparados con el placebo y otros tratamientos alternativos, y el efecto del tratamiento combinado de BRA con IECA sobre la proteinuria. Se utilizaron los datos hallados en estudios de habla inglesa de MEDLINE y Cochrane realizados entre enero de 1990 y setiembre de 2006, listas de referencia y contacto con especialistas. Se seleccionaron estudios aleatorizados de BRA versus placebo, IECA, bloqueantes de los canales cálcicos o, la combinación de BRA y IECA en pacientes con o sin diabetes y con microalbuminuria o proteinuria, que tenían datos sobre la excreción urinaria de proteínas, tanto basales como al 1 mes y a los 12 meses. Los estudios fueron analizados y resumidos por dos investigadores en forma independiente.
Los datos utilizados fueron los siguientes: edad, sexo, enfermedad renal subyacente e índices de excreción de albúmina y proteínas al comienzo del estudio y durante su seguimiento; el tipo y dosis de BRA y la intervención control; la existencia de intervenciones concomitantes (diuréticos y restricción de sodio); duración del tratamiento y, la presión arterial media al final del estudio. De las dosis utilizadas en el mismo paciente, los autores eligieron la mayor. Se analizaron los efectos adversos y sus consecuencias, tratando de hacer juicios justos basados en la clasificación de la National Kidney Foundation. En general, los desacuerdos fueron resueltos por consenso o debate con otro investigador.
Resultados
Se analizaron 49 estudios que comprendieron 6.181 participantes, obteniéndose los datos de 72 comparaciones con 1 a 4 meses de seguimiento y de 38 comparaciones con 5 a 12 meses de seguimiento. Comparados con el placebo o los bloqueantes de los canales cálcicos, los BRA redujeron la proteinuria en 1 a 4 meses y 5 a 12 meses, respectivamente. Los BRA y los IECA redujeron la proteinuria en un grado similar. La reducción de la proteinuria obtenida con combinación de BRA más IECA fue mayor que con el uso de cada fármaco por separado. La relación de la media de la combinación terapéutica versus BRA fue 0,76 en 1 a 4 meses y 0,75 en 5 a 12 meses; mediante el tratamiento combinado versus IECA, la relación fue 0,78 y 0,82, respectivamente. El efecto antiproteinúrico fue concordante en todos los subgrupos.
Comentarios
Los estudios aleatorizados pequeños con resultados poco concluyentes han perpetuado la controversia en cuanto a si los BRA tienen un efecto tan antiproteinúrico como los IECA o si la combinación de ambos es superior a la monoterapia. Los autores sostienen que su revisión y metaanálisis contempla ambos interrogantes. Según dicen los autores, primero, los BRA parecen tener una efectividad similar a la de los IECA para reducir la proteinuria. Segundo, los resultados indican que el tratamiento combinado de BRA y IECA consigue mayores reducciones de la proteinuria que la monoterapia. El metaanálisis también establece que los BRA reducen la proteinuria en aproximadamente 35% comparados con el placebo y los bloqueantes de los canales de calcio.
El efecto antiproteinúrico de los BRA fue constante en todos los subgrupos clínicos (pacientes con diferentes grados de proteinuria y pacientes con o sin diabetes) y los diferentes períodos de observación. Los autores consideran que a pesar de que la comparación del tratamiento combinado versus IECA no fue significante durante el seguimiento de 5 a 12 meses, lo atribuyen al tamaño pequeño de las muestras y al escaso poder estadístico.
“A pesar de nuestros hallazgos, la suposición que los pacientes con proteinuria renal se pueden beneficiar con el tratamiento combinado de BRA y IECA no es segura, por las diferentes limitaciones de los estudios” Las limitaciones mencionadas por los autores se refieren a que la mayoría de los estudios fueron pequeños, de diversa calidad y con falta de datos confiables sobre efectos adversos de los fármacos y que la reducción de la proteinuria solo fue informada en función de la progresión importante de la insuficiencia renal. La mayoría de los estudios usaron una población de pacientes de mediana edad, que aumentaba la posibilidad de sufrir otras enfermedades, haber recibido previamente BRA o IECA; también mencionan que el uso de otras drogas provocó hiperpotasemia (espirolonactona). La mayoría de los fármacos que reducen la presión arterial también disminuyen la proteinuria, y el comportamiento de la presión arterial, independiente de la protección renal brindada por los BRA, es un tema de debate. Comparados con los bloqueantes de los canales de calcio, producen una reducción de la presión arterial similar, pero los pacientes que reciben BRA experimentan una reducción más pronunciada de la proteinuria. Los autores lo atribuyen al efecto específico de los BRA sobre el SRA.
Los inhibidores del SRA reducen la proteinuria debido al descenso de la presión arterial sistémica y la presión de filtración intraglomerular y por cambios en el tamaño de los poros y carga del filtrado glomerular. Los IECA inhiben la formación de angiotensina II, el principal péptido que actúa sobre el SRA, pero lo hace en forma incompleta mientras que los BRA no bloquean todos los receptores tipo 1 de la angiotetensina II, a las dosis clínicas recomendadas. Por lo tanto, expresan, la combinación de ambos fármacos podría alcanzar un bloqueo más completo del SRA. La superioridad del tratamiento combinado de BRA más IECA puede estar limitada con las dosis convencionales; la monoterapia puede ser igualmente efectiva si cada fármaco es administrado en dosis superiores a las aprobadas por las agencias reguladoras de fármacos, pero nuestro análisis no estaría dirigido a esta última estrategia por falta de datos.”
Los estudios experimentales indican que la proteinuria no solo es un predictor de la evolución renal sino que actúa como un factor patogénico en la progresión de la enfermedad renal. Ésta sería la razón por la que la reducción de la proteinuria por la terapia combinada podría tener una importancia directa en el pronóstico renal de los pacientes. Por otra parte, dicen los autores, la evidencia indica que el efecto antiproteinúrico del tratamiento combinado de BRA más IECA es completamente reversible dentro de los 28 días, por lo tanto el período de lavado de las drogas tiene su influencia, siendo otra limitación para la comparación de los estudios analizados. También consideran que los resultados del análisis de sensibilidad utilizado por ellos tiene una validez incierta.
“Los hallazgos prometedores pero preliminares del nuestro metaanálisis,” dicen los autores, “requieren un estudio a largo plazo del tratamiento combinado comparado con la monoterapia con un BRA o un IECA en pacientes con proteinuria que sean representativos de los pacientes vistos en la práctica clínica general. Tal estudio debería estar dirigido a obtener resultados importantes para los pacientes, incluso en la etapa de nefropatía terminal. Esto debería incluir diferentes valores de proteinuria, para determinar si el hecho de lograr niveles bajos de proteinuria retarda la progresión de la enfermedad renal.”
También consideran que dicho estudio debe asegurar una evaluación sistemática y la información sobre las reacciones adversas de los fármacos. De este modo, el clínico afronta un dilema. Hay evidencia que avala el beneficio que se obtiene de combinar un IECA con una BRA en pacientes con enfermedad renal proteinúrica. Sin embargo, todavía no ha quedado establecido si el efecto es importante para los pacientes, en particular respecto de la necesidad de la terapia de reemplazo renal. El tratamiento combinado tiene como desventajas el costo y su gran potencial tóxico, aunque la evidencia es escasa. El tratamiento antiproteinúrico apunta a disminuir la proteinuría a menos de 0,5 g/día. En los pacientes en los que el tratamiento con BRA o IECA no ha logrado reducir la proteinuria a menos de ese valor, se puede comenzar el tratamiento combinado, monitoreando muy estrechamente los resultados, incluyendo la reducción de la proteinuria, la potasemia y otros efectos adversos.
En conclusión, este metaanálisis brinda evidencia de alta calidad acerca de que la monoterapia con BRA y IECA obtiene reducciones similares de la proteinuria en pacientes con microalbuminuria y proteinuria, independientemente de la causa de la nefropatía. La evidencia apoya el concepto que la combinación de los dos fármacos es más efectiva, a la dosis usuales, que cada fármaco por separado. Todavía quedan sin establecer cuáles son los beneficios importantes para los pacientes. El riesgo de los efectos adversos limita las implicancias de los resultados en la práctica clínica, en particular en poblaciones con riesgo elevado de efectos adversos.
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