Los inhibidores de los receptores de angiotensina (IRA) son agentes antihipertensivos potentes que poseen pocos efectos secundarios. Se utilizan en pacientes con insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio que no toleran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). En la práctica clínica, los IRA utilizados son losartán, valsartán, irbesartán y candesartán. Investigaciones en animales y seres humanos evalúan su utilización para la prevención de arritmias auriculares y ventriculares.

Papel de la angiotensina II en la patogénesis de arritmias auriculares y ventriculares

La insuficiencia ventricular izquierda estimula el sistema renina-angiotensina (SRA) con el concomitante aumento de angiotensina II (ATII), principal molécula del SRA. La enzima convertidora de angiotensina fue considerada tradicionalmente como única responsable de la conversión de angiotensina I a ATII. Actualmente, se conocen otras enzimas capaces de realizar la misma función.

La activación del SRA predispone a la aparición de arritmias por reentrada. La ATII ejerce su acción cardiovascular mediante subtipos de receptores. El subtipo 1 (AT1R) produce vasoconstricción, retención de agua y sodio, hipertrofia cardíaca y estimula la producción de fibroblastos con la consecuente fibrosis miocárdica. Los AT2R contrarrestan los efectos de los AT1R. La ATII contribuye con la génesis de arritmias auriculares y ventriculares; sin embargo, la mayoría de los efectos arritmogénicos se deben a los AT1R.

Arritmias ventriculares y la ATII

La ATII predispone a las arritmias ventriculares mediante 2 mecanismos: a) reentrada y b) excitabilidad. El reemplazo parcial de miocardio por tejido fibroso genera un terreno arritmógeno a través del mecanismo de reentrada anisotrópica. La fibrosis subendocárdica en parches también promueve arritmias ventriculares por diversos mecanismos. Además, la ATII estimula la síntesis de catecolaminas y endotelina que de por sí tienen efecto cardíaco proarritmógeno. Estudios in vitro demostraron que las condiciones que generan anoxia provocan liberación de norepinefrina endógena. El antagonista AT1R (EXP-3147) inhibe tal liberación. Otro estudio demostró que losartán inhibe la liberación de norepinefrina en condiciones de anoxia.

El sistema de conducción tiene una elevada densidad de AT1R. La activación de AT1R por ATII del nodo sinoauricular, auriculoventricular y las fibras de Purkinje genera una respuesta intracelular con activación de diversas quinasas. Estos cambios producen actividad eléctrica espontánea, disminuyen la resistencia intracelular y aumentan significativamente la velocidad de conducción. Los niveles elevados de ATII causan necrosis miocárdica focal, generadora de actividad eléctrica anormal.

El papel de la ATII en las arritmias se demostró efectivamente en modelos animales de isquemia y reperfusión. La isquemia miocárdica estimuló eficazmente el SRA. La regulación por aumento de AT1R también fue demostrada durante el infarto de miocardio, la isquemia y la reperfusión. Las arritmias inducidas por reperfusión se asocian con alteraciones en los niveles de calcio. La ATII aumenta el influjo de Ca++ mediante los canales de calcio tipo-L y la liberación de calcio intracelular.

Diversas investigaciones experimentales demostraron efectos electrofisiológicos directos y alteraciones en la conductancia provocados por ATII que fueron revertidos con la administración de losartán (inhibidor AT1R). Además, el polimorfismo genético de AT1R podría desempeñar un papel en la génesis de arritmias ventriculares y muerte súbita. La presencia de ciertos alelos se asoció con mayor riesgo de arritmias ventriculares malignas.

Arritmias auriculares y ATII

Recientemente se definió el papel de ATII en la fibrosis auricular observada en pacientes con fibrilación auricular (FA). La ATII forma parte del proceso de remodelación miocárdica al inducir apoptosis y fibrosis por proteinquinasas activadas por mitógenos activos. La pérdida de células auriculares por apoptosis contribuiría a la FA al promover dilatación auricular y pérdida de la función de transporte. 

La arritmias por reentrada se deben al acortamiento del período refractario, al enlentecimiento de la velocidad de conducción o a ambos. Un estudio realizado por Nakshima y colaboradores mostró que el acortamiento del período refractario auricular durante un ritmo acelerado empeoraba con ATII y se prevenía con candesartán. Otra investigación concluyó que la heterogeneidad en la velocidad de conducción y el porcentaje de fibrosis intersticial auricular fueron cruciales para la inducción y promoción de FA en perros con insuficiencia cardíaca. El remodelamiento eléctrico puede ser  responsable de la estabilidad de FA y la conversión de FA paroxística a FA crónica.

La liberación excesiva de catecolaminas inducida por ATII puede estimular segmentos ricos en terminaciones nerviosas simpáticas capaces de desencadenar arritmias auriculares.

Propiedades antiarrítmicas de los IRA

Papel de los IRA en arritmias ventriculares: información experimental
La mayoría de los conocimientos de los IRA derivan de modelos animales experimentales de isquemia y reperfusión. La administración de estos fármacos disminuyó el tiempo de fibrilación ventricular en corazones isquémicos de ratas sometidos a reperfusión. Los animales tratados previamente con losartán tuvieron una disminución significativa del área infartada y una menor frecuencia de arritmias ventriculares malignas. La mortalidad global fue menor respecto de las ratas que recibieron placebo. El beneficio de los IRA es más marcado cuando se asocian con regulación por aumento de AT1R. El losartán también disminuye la liberación local de epinefrina y la dilatación e hipertrofia del ventrículo izquierdo después del infarto. Otro mecanismo potencial de estos agentes para reducir las arritmias ventriculares es el efecto ahorrador de potasio. Las ratas hipertensas tienen una marcada susceptibilidad a padecer arritmias ventriculares malignas. El tratamiento con IRA produce regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y corrige los índices electrofisiológicos a parámetros normales.

Papel de los IRA en arritmias ventriculares: información clínica

Ensayos recientes demostraron que los IRA y los IECA disminuyen la mortalidad de pacientes con insuficiencia cardíaca. El Elderly Study demostró un 50% mayor de reducción de muerte súbita de ancianos tratados con losartán versus captopril. No obstante, estudios más numerosos no mostraron lo mismo (Elderly-II).

La variabilidad del período QT representa la heterogeneidad en la repolarización y se asociaría con mayor riesgo de muerte súbita en pacientes susceptibles (insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía hipertrófica). Estudios en sujetos ancianos demostraron que losartán e irbesartán reducen la variabilidad del período QT  mediante un efecto directo sobre el sistema nervioso autónomo y cardíaco independientemente de los efectos sobre la presión arterial y la hipertrofia ventricular izquierda. 

Los beta bloqueantes como el atenolol también reducen el riesgo de muerte súbita en pacientes con antecedentes de infarto. No obstante, sólo en pacientes diabéticos se demostró la superioridad del losartán para prevenir muertes por arritmias.

Papel de los IRA en arritmias auriculares: información experimental

Varios estudios con animales evaluaron el papel de ATII en la patogénesis de la FA y la eficacia de los IRA en prevenir las arritmias y los cambios concomitantes de la estructura auricular. Nakisama y colaboradores fueron los primeros en demostrar la prevención de la remodelación auricular eléctrica inducida por ATII con candesartán. Estudios en caninos señalaron que la administración de IRA prevenía el acortamiento del período refractario efectivo auricular; también se informó una reducción de la fibrosis auricular y una disminución en la duración de los períodos de FA. Además, los IRA tienen efectos antifibróticos al disminuir la síntesis y estimular la degradación de colágeno tipo 1.

Papel de los IRA en arritmias auriculares: evidencia clínica

Inicialmente se observó que pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con IECA presentaban menos episodios de FA. A partir de entonces, distintos ensayos concluyeron que los IRA pueden cumplir un papel importante en el tratamiento de la FA. Se considera que la FA recurrente resulta del remodelamiento eléctrico y provoca cambios del período refractario del músculo auricular y alteraciones de la actividad eléctrica de las venas pulmonares. Además, se estima que los IRA podrían revertir estos cambios electrofisiológicos. Un estudio demostró que el tratamiento con amiodarona más irbesartán luego de la cardioversión eléctrica de pacientes con FA crónica fue superior a la amiodarona sola. Los pacientes tratados con irbesartán tuvieron menos episodios inmediatos y mediatos de arritmias recurrentes. Irbesartán puede modificar 2 de los posibles mecanismos responsables de FA: la actividad anormal en el interior de las venas pulmonares y el acortamiento del período refractario del músculo auricular.

Papel de los IRA en el tratamiento de arritmias que aparecen durante la isquemia aguda

La enfermedad coronaria es la primera causa de muerte en el mundo occidental. Según la American Heart Association, más del 20% de los pacientes que padecen infarto de miocardio en los EE.UU. mueren por arritmias. El 8% a 10% de éstos presenta arritmias ventriculares malignas. La pérdida de potasio puede desencadenar arritmias; por lo tanto, los IRA pueden disminuir su aparición al tener un efecto ahorrador de potasio.

No existen investigaciones que hayan evaluado el uso de IRA en las arritmias auriculares agudas. No obstante, concluyen los autores, estos agentes tienen propiedades electrofisiológicas que podrían ser aplicadas en pacientes con arritmias.

SIIC