Descripta en dos estudios | 03 JUL 24

Nueva técnica de edición genética más precisa que CRISPR

Insertar, invertir o eliminar secuencias largas de ADN en posiciones específicas del genoma de bacterias es posible gracias a los llamados "puentes de ARN", pero aún no se demostró que el sistema funcione en células humanas.

Visualización del mecanismo de la recombinasa puente. Foto: Visual Science

Investigadores de EE. UU. y Japón descubrieron un nuevo método -más preciso y potente que las tijeras CRISPR Cas9- para recombinar y reorganizar el ADN de forma programable, según dos estudios publicados en la revista Nature.

En 2015, las tijeras moleculares CRISPR Cas9 habían sido consideradas el mayor avance científico del año. Desde entonces, esta herramienta se usó sin descanso en el laboratorio para cambiar o editar piezas del ADN de una célula, con numerosas aplicaciones terapéuticas. Cinco años después, las codescubridoras de esta tecnología recibieron el Nobel de Química por este hallazgo.

Ahora, el primero de los estudios que publica Nature habla de una nueva clase de sistemas biológicos programables: el ARN puente es el primer ejemplo de una guía de ARN específica, capaz de reconocer y unirse simultáneamente a secuencias de ADN diana y donante.

“Esta propiedad única nos permite no solo insertar, sino también eliminar e invertir de forma programable dos fragmentos cualesquiera de ADN utilizando un único mecanismo unificado”, explicó a la agencia SINC Patrick Hsu, autor principal del trabajo e investigador del Instituto Arc (Palo Alto, EE UU).

“Aunque la recombinación puente representa un avance significativo más allá de las capacidades de corte de ADN y ARN de anteriores tecnologías y nos acerca a un conjunto completo de capacidades de diseño del genoma, es pronto para compararlo con los sistemas CRISPR altamente optimizados”, añadió el experto.

“Eso sí, nuestros resultados iniciales en células bacterianas son prometedores. Hemos demostrado una eficacia de inserción entre el 60% y el 90% de un gen deseado en células bacterianas, dependiendo del ARN puente utilizado. También conseguimos una especificidad de inserción superior al 94 % en el genoma de E. coli”, continuó.

Los sistemas de ARN puente se encuentran en bacterias y arqueas, y los investigadores han mostrado una versión de este sistema in vitro y en células bacterianas. Su posible aplicación en células y genomas de mamíferos podría beneficiar a una amplia gama de organismos utilizados en investigación y biotecnología.

Una ventaja potencial del ARN puente es que puede realizar la recombinación sin necesidad de los mecanismos de reparación del ADN del huésped, lo que supondría una edición más precisa. También tiene la capacidad única de reconocer y manipular dos secuencias de ADN simultáneamente, abriendo nuevas posibilidades que no son fáciles de conseguir con los sistemas CRISPR actuales.

“Estamos entusiasmados con las muchas aplicaciones posibles que tenemos por delante. Por ejemplo, algún día se podrían modificar simultáneamente conjuntos enteros de variantes genéticas, lo que permitiría investigar factores de riesgo poligénicos en lugar de cambiar variantes individuales de una en una”, indicó Hsu.

Para el científico, el ARN puente también podría acelerar la ingeniería metabólica en la biología procariota insertando vías enzimáticas completas para producir compuestos valiosos.

De la misma forma, en terapia génica y celular, este mecanismo facilitaría la inserción de grandes construcciones genéticas, como los receptores quiméricos de antígenos para la inmunoterapia del cáncer o los genes ausentes para la terapia génica en regiones genómicas específicas, y mejorar la eficacia y seguridad de dichos tratamientos.

También hay muchas aplicaciones genómicas funcionales, entre ellas las posibilidades de enfermedades causadas por expansiones repetidas o translocaciones genéticas que podrían abordarse al extirpar o invertir con precisión los segmentos de ADN problemáticos, lo que permitiría a los científicos centrarse en las anomalías genéticas.

Cómo funciona la nueva tecnología

El sistema de recombinación puente procede de los elementos de la secuencia de inserción 110 (IS110), uno de los innumerables tipos de elementos transponibles -o ‘genes saltarines’- que se cortan y pegan a sí mismos para moverse dentro de los genomas microbianos y entre ellos.

Los elementos transponibles se encuentran en todas las formas de vida y han evolucionado hasta convertirse en máquinas profesionales de manipulación del ADN para sobrevivir.

Los elementos IS110 son mínimos y constan únicamente de un gen que codifica la enzima recombinasa y de segmentos de ADN flanqueantes, que hasta ahora eran un misterio.

 

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