INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades crónicas más frecuentes que afectan al ser humano.¹ Existen muchas formas diferentes de diabetes, con diferentes etiologías y  manifestaciones clínicas, siendo el rasgo común entre ellas la hiperglucemia.² En 2019, aproximadamente el 15,8% de las mujeres experimentaron algún grado de hiperglucemia durante el embarazo; de ellas, el 83,6% se debieron a diabetes mellitus gestacional (DMG), el 7,9% a diabetes pre gestacional y el 8,5% a diabetes diagnosticada por primera vez durante el embarazo.¹

Las mujeres con diabetes mal controlada al principio del embarazo multiplican por nueve el riesgo de dar a luz a un neonato con una malformación congénita.³ La tasa de malformaciones congénitas en las mujeres afectadas por DM tipo 1 establecida es idéntica a la de las que padecen DM tipo 2 establecida.⁴ Si bien es cierto, la asociación de anomalías congénitas en la descendencia de aquellas con DMG materna sigue sin estar clara. ^{4, 5, 6} Además, la diabetes tiene más probabilidades de provocar un aborto espontáneo o un mortinato.⁷

MECANISMOS

Múltiples mecanismos están implicados en la patogénesis de los defectos congénitos inducidos por la diabetes.

Siendo la hiperglucemia la característica unificadora de las diferentes formas de DM, la exposición embrionaria y fetal a altas concentraciones de glucosa es un factor teratogénico principal.⁸ Se ha demostrado que los niveles de hemoglobina A1c utilizados como indicador del control glucémico en mujeres diabéticas se correlacionan con las tasas de anomalías congénitas.⁹ El momento de exposición crucial para el desarrollo de anomalías congénitas en bebés de madres diabéticas es durante la organogénesis, que tiene lugar entre las semanas 2 y 8 de gestación.¹⁰ 

Incluso una breve exposición periconcepcional a la hiperglucemia es suficiente para socavar el desarrollo embrionario.¹¹ Baack y colaboradores, en un estudio con animales, demostraron que incluso en ausencia de DM, la hiperglucemia era capaz de causar defectos congénitos en la descendencia.¹² Se ha demostrado que una concentración elevada de glucosa es capaz de alterar la metilación del ADN de genes cruciales implicados en el desarrollo embrionario.¹³

Li y colaboradores demostraron que los productos finales de glicación avanzada (AGE), cuya producción se acelera en condiciones de hiperglucemia, son capaces de inducir defectos congénitos incluso en ausencia de hiperglucemia propiamente dicha.¹⁴ Se ha demostrado que la DM experimental en modelos animales está asociada con la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y el desorden de la defensa antioxidante.¹⁵

La hiperglucemia promueve la entrada de glucosa en las células embrionarias y, como resultado, las mitocondrias reciben una sobrecarga metabólica que se traduce en un aumento de la formación de ROS.¹⁶ El estrés oxidativo excesivo conduce entonces a daños en el ADN, alteración del microARN e interrupción de diversas vías de señalización, todo lo cual da lugar a un desarrollo aberrante de los órganos.^{17,18, 19, 20, 21}

Los experimentos de laboratorio han demostrado que las anomalías congénitas pueden revertirse mediante el tratamiento con antioxidantes como la N-acetilcisteína, el resveratrol y la melatonina.^{22,23, 24} Además, se ha demostrado que la hiperglucemia altera la homeostasis del calcio intracelular, lo que conduce a la perturbación de la función de los orgánulos y al consiguiente aumento de la apoptosis. ²⁵

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Se sabe que la diabetes materna perturba el desarrollo del sistema nervioso central y causa defectos congénitos.^{13, 26, 27, 28, 29}

El sistema nervioso central se encuentra entre los sistemas comúnmente afectados en un bebé de madre diabética. Los defectos congénitos más frecuentes son defectos del tubo neural, holoprosencefalia e hidrocefalia.^{30, 31}

Otros defectos del sistema nervioso central asociados a la diabetes materna son la esquizencefalia, la agenesia del cuerpo calloso y los hamartomas.^{32, 33, 34, 35} Los defectos del tubo neural son un grupo heterogéneo de deformidades caracterizadas por una abertura en la columna vertebral o en el cráneo, resultado de un fallo en el cierre normal del tubo neural durante el desarrollo embrionario temprano.^{36, 37}

La anencefalia se caracteriza por la ausencia de las porciones principales del cráneo y el cerebro como resultado de un fallo en el cierre del neuroporo rostral. ³⁸ El encefalocele es un defecto consistente en una herniación en forma de saco del tejido neural a través de una abertura en el cráneo.³⁹

La exencefalia se caracteriza por la ausencia total o parcial de los huesos del techo del cráneo con un cerebro correctamente formado.

La espina bífida se produce cuando la columna vertebral está dividida (bífida) como resultado de un fallo en el cierre del tubo neural embrionario en el extremo posterior durante la cuarta semana de desarrollo embrionario. Puede manifestarse como meningocele, mielomeningocele o espina bífida oculta.³⁷

La holoprosencefalia es una anomalía de la formación del cerebro en la que se observa ausencia total o parcial de división en hemisferios. Los síntomas de esta afección incluyen una formación facial anormal con el desarrollo de ciclopía, nariz en probóscide (o ausencia de nariz), labio leporino y paladar hendido.⁴⁰

La sintelencefalia es una anomalía rara en la que la escisión del prosencéfalo está ausente en la región de las partes posteriores de los lóbulos frontal y parietal, observándose una escisión interhemisférica normal anterior y posterior a la región afectada.⁴¹

SISTEMA CARDIOVASCULAR

Los defectos cardíacos congénitos más comunes asociados a la diabetes materna incluyen el tronco arterial persistente, el defecto septal auriculoventricular, la heterotaxia y el complejo de ventrículo único.⁴²

La cardiogénesis es un proceso elaborado en el que intervienen numerosos tipos de tejidos. Entre los mecanismos causales de los defectos cardíacos inducidos por la diabetes se encuentran la desregulación de las vías de señalización del factor 1 inducible por hipoxia, la señalización notch, la señalización de integración relacionada con wingless y el factor b de crecimiento transformante.^{18, 43, 44, 45, 46}  

El tronco arterial persistente es un defecto que presenta una comunicación interventricular (CIV), una única válvula troncal y un único tracto de salida ventricular. La sangre venosa pulmonar se mezcla con la sangre venosa sistémica a nivel de la CIV y luego se expulsa a la gran arteria única.^{4, 48} El defecto surge de la creación incorrecta de la pared septal conotruncal, y la raíz troncal común no se separa en tractos de salida aórtico y pulmonar.⁴⁹

El defecto del tabique auriculoventricular, también conocido como "defecto del canal auriculoventricular", es un defecto cardíaco que se caracteriza por un nivel variado de los defectos del tabique auricular y ventricular junto con un orificio auriculoventricular único o parcialmente dividido.⁵⁰ Este defecto es el resultado del fallo de fusión de las almohadillas endocárdicas. Estas almohadillas constituyen estructuras mesenquimatosas bulbosas emparejadas (superior e inferior) que se desarrollan tempranamente en la embriogénesis en la unión auriculoventricular. Se desarrollan uno hacia el otro y finalmente se fusionan a las 4 semanas de desarrollo para formar un tabique continuo y posteriormente formar las válvulas. La falta de fusión da lugar a diferentes grados de defectos del tabique auriculoventricular.^{51, 52} Se ha demostrado que los embriones de embarazos diabéticos presentan un desarrollo deficiente de las almohadillas endocárdicas.^{53, 54}

Heterotaxia es un término amplio que abarca diversas afecciones caracterizadas por una disposición anómala de los órganos torácicos y abdominales a lo largo del eje izquierda-derecha del corazón que no puede describirse como situs inversus.^{55, 56} Existe una amplia variedad de lesiones de la estructura cardiaca que pueden implicar anomalías auriculares, anomalías conotruncales, defectos del canal auriculoventricular, retorno venoso anómalo total y parcial y anomalías del flujo de salida ventricular.⁵⁷

También pueden estar presentes anomalías venosas sistémicas y diversas arritmias.^{57, 58}

El complejo ventricular único es una suma de anomalías cardiacas congénitas en las que 1 de los ventrículos está sustancialmente subdesarrollado o no se ha formado el tabique interventricular.⁵⁹ Este defecto se origina durante las primeras 8 semanas de desarrollo.⁶⁰

Entre otros defectos cardíacos congénitos asociados con menor frecuencia a la diabetes se encuentran la tetralogía de Fallot, la D-transposición de grandes arterias, la doble salida del ventrículo derecho, el retorno venoso pulmonar anómalo, la coartación de aorta y la ventana aortopulmonar.:42, 61 Los datos en animales también han demostrado que la diabetes pre gestacional puede perjudicar el desarrollo de la vasculatura coronaria y causar hipoplasia de las arterias coronarias.²⁰

ÁREA CRANEOFACIAL

Los defectos craneofaciales encontrados en niños de madres diabéticas incluyen hendiduras orofaciales, el espectro del trastorno óculo-aurículo-vertebral (OAVD), anoftalmia y microftalmia, cataratas, coloboma, atresia coanal y otros. ^{5, 62}

Las hendiduras orofaciales se desarrollan como consecuencia de un desarrollo embrionario aberrante del complejo nasomaxilar. Pueden definirse por la ausencia de continuidad del paladar, la región superior, márgenes alveolares y labio superior. Los defectos pueden ser de diversos grados y lateralidades.^{63, 64} En ocasiones, los defectos de hendidura pueden involucrar otras diversas estructuras óseas y de tejidos blandos de la cara.⁶⁵ Tales defectos también han sido asociados con DM materna.⁶⁶

El espectro de trastorno óculo-aurículo-vertebral (OAVD) incluye un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por anormalidades de las estructuras derivadas del primer y segundo arcos faríngeos durante la embriogénesis.⁶⁷ Estos trastornos, como su nombre indica, se caracterizan por anomalías del oído, los ojos y la columna vertebral.

El espectro se subdivide en 3 trastornos: OAVD, macrosomía hemifacial y síndrome de Goldenhar.

Las características clínicas asociadas también incluyen anomalías cerebrales y retraso del desarrollo.⁶⁷ Teniendo en cuenta que la mayoría de las anomalías se encuentran en las estructuras derivadas de las células de la cresta neural, se ha planteado la hipótesis de que la diabetes materna mal controlada perturba la migración cefálica de las células de la cresta neural.⁶⁹ Además, se ha sugerido que la causa podría ser la alteración de la ruta del gen Pax3 por la hiperglucemia y el consiguiente estrés oxidativo.⁷⁰

La anoftalmia y la microftalmia son defectos congénitos considerados como un espectro de malformaciones oculares del desarrollo que abarcan desde los ojos subdesarrollados y anormalmente pequeños hasta la ausencia total. Con frecuencia, las malformaciones oculares del desarrollo están presentes como parte de un trastorno genético; sin embargo, se ha observado que la prevalencia de anoftalmia y microftalmia no sindrómicas es mayor entre los hijos de madres diabéticas.⁷¹

Los rasgos faciales anormales pueden estar presentes en niños de madres diabéticas como parte de un síndrome, como el síndrome femoral facial, en el que pueden observarse fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, pabellones auriculares malformados y de implantación baja, nariz corta y ancha, labio superior delgado, surco nasolabial largo y micrognatia.^{72, 73}

SISTEMA GASTROINTESTINAL

Los defectos del sistema gastrointestinal en bebés de madres diabéticas incluyen, entre otros, atresia intestinal, ano imperforado y defectos de la pared ventral.^{5, 62, 74, 75}

La atresia intestinal es la ausencia o el cierre completo de la luz intestinal. Puede producirse en cualquier parte del intestino. Puede manifestarse como lesiones solitarias o múltiples. ^{76, 77}

El ano imperforado ⁷⁸ es una malformación anorrectal congénita en la que la abertura normal del ano no es permeable. La anomalía varía en gravedad desde las muy leves hasta las muy complejas, asociadas a otras anomalías y de difícil manejo.⁷⁹ Los defectos anorrectales son el resultado de un fallo en el desarrollo normal del intestino posterior en las semanas 4 a 6 de la embriogénesis.⁷⁸ Históricamente el ano imperforado se ha dividido en alto, intermedio y bajo de acuerdo con la distancia entre el extremo de la bolsa rectal al nivel del músculo elevador del ano.⁸⁰

Los defectos de la pared abdominal son aberturas anormales en el abdomen a través de las cuales pueden sobresalir diferentes órganos abdominales internos.⁸¹ En la gastrosquisis, el defecto es paraumbilical y los intestinos no están cubiertos por una membrana. Como resultado, el intestino queda expuesto en el útero y se vuelve enmarañado, dilatado y cubierto de sustancia fibrinosa.⁸² El onfalocele es un defecto en la base del cordón umbilical en el que el contenido está cubierto por un saco membranoso.⁸³

SISTEMA GENITOURINARIO

Entre los defectos genitourinarios asociados a la diabetes materna se encuentran el hipospadias, la agenesia/hipoplasia renal y la extrofia vesical.^{42, 84, 85}

La hipospadias es la segunda anomalía urológica congénita más frecuente en varones secundaria a testículos no descendidos.⁸⁶ Se trata de una afección congénita caracterizada por desplazamiento del meato uretral, curvatura hacia abajo del cuerpo del pene y prepucio encapuchado que es deficiente en la parte inferior en los neonatos varones.⁸⁷  La hipospadias está causada por el cierre aberrante o incompleto de la uretra durante las primeras semanas del desarrollo embrionario.⁸⁸

La agenesia renal es la ausencia congénita de 1 riñón (unilateral) o de ambos (bilateral) al nacer. Es el resultado de un fallo en la formación de la yema ureteral o en alcanzar/inducir el mesénquima metanéfrico, lo que conduce a la muerte celular por apoptosis.⁸⁹ La agenesia renal bilateral conduce a un oligohidramnios grave y al desarrollo de la secuencia de Potter. Esta afección se caracteriza por un complejo de rasgos que resultan de la escasez de líquido amniótico y la compresión en el útero.

La hipoplasia pulmonar está presente y depende del grado tanto de déficit de líquido amniótico como de compresión del tórax fetal. Los rasgos faciales se conocen como facies de Potter, que se describe como nariz achatada, mentón hundido, pliegues epicánticos prominentes y orejas de forma anormal.⁹⁰  Las anomalías de las extremidades incluyen pies zambos, luxación de cadera y acortamiento de las extremidades. También pueden observarse anomalías esqueléticas, como agenesia sacra o hemivértebras.⁹⁰

La extrofia vesical es una anomalía congénita compleja que incluye un defecto de la pared abdominal subumbilical y el cierre parcial de la vejiga, siendo la mucosa vesical continua con la pared del abdomen.⁹¹ La presentación puede variar e incluir defectos asociados, como epispadias y anomalías de los músculos y huesos pélvicos.⁹²

MUSCULOESQUELÉTICO

Entre los defectos asociados a la diabetes materna, el síndrome de regresión caudal (SRC) es el que presenta la mayor odds ratio.⁴²

Este síndrome incluye un amplio espectro de anomalías musculoesqueléticas que incluyen la agenesia total o parcial del sacro, el coxis y la columna lumbar, así como anomalías de la pelvis y las extremidades inferiores. Las manifestaciones clínicas incluyen síntomas neurológicos como déficit segmentario (predominantemente motor con relativa preservación de la función sensorial) que coincide con el nivel de agenesia vertebral.⁹³ Con frecuencia se presentan anomalías y disfunciones urinarias y vesicales, así como gastrointestinales.⁹⁴

La teoría más ampliamente adoptada de la génesis del síndrome de regresión caudal (SRC) es el fracaso de la inducción de los elementos caudales antes de la séptima semana de gestación.⁹⁵ Se desconoce el mecanismo exacto que subyace al RSC. Los mecanismos que pueden desempeñar un papel incluyen la hipoperfusión fetal, el robo vascular, la hipoxemia y los desequilibrios de aminoácidos.⁹⁶

Renshaw clasificó el SRC en 4 tipos ⁹⁷  

1. El tipo I se define como la agenesia sacra unilateral total o parcial que se limita al sacro o al área coccígea.
    
2. El tipo II (forma más frecuente) implica una agenesia sacra parcial con un defecto bilateral simétrico entre el hueso ilíaco y una primera vértebra normal o hipoplásica.
    
3. El tipo III se caracteriza por una agenesia sacra total y lumbar variable con los huesos ilíacos unidos a los lados de la vértebra más baja presente.
    
4. El tipo IV es la forma más grave y se caracteriza por la fusión de los huesos ilíacos o la presencia de anfiartrosis ilíaca junto con las características del tipo III.⁹⁷

La sirenomelia es una afección caracterizada por la fusión de las extremidades inferiores. Algunos la consideran una forma grave de SRC; sin embargo, también se argumenta que es una entidad diagnóstica distinta.^98,99

Otras anomalías musculoesqueléticas asociadas a la diabetes materna son la hemimelia tibial, la ausencia de fémur, la polisindactilia, la hernia lumbar congénita, el síndrome lumbo-costo-vertebral y el síndrome facial femoral.^{73, 100, 101, 102, 103}

La hemimelia tibial es un defecto poco frecuente caracterizado por la ausencia total o parcial de tibia.¹⁰⁴

El síndrome lumbo-costo-vertebral es una entidad clínica caracterizada por hemivértebras, anomalías costales e hipoplasia de los músculos abdominales que se presenta como hernia lumbar congénita.¹⁰⁵ Como su nombre indica, el síndrome facial femoral se compone de rasgos faciales inusuales, así como aplasia o hipoplasia de los huesos femorales.⁷² Los rasgos faciales pueden incluir fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, orejas de implantación baja, nariz corta, surco nasolabial largo, paladar hendido y micrognatia.¹⁰³

PREVENCIÓN

El embarazo en mujeres con DM tipo 1 y tipo 2 se asocia a un alto riesgo de complicaciones tanto para la madre como para el feto.

Por ello, la preparación previa al embarazo es de gran importancia. La actuación sobre los factores de riesgo modificables de tales complicaciones conduce a una mejora significativa de los resultados del embarazo y a una menor frecuencia de defectos congénitos en los recién nacidos. Comenzando en la pubertad y continuando en todas las mujeres en edad reproductiva, el asesoramiento preconcepcional debe formar parte de la vigilancia rutinaria de la diabetes.

La Asociación Americana de Diabetes aconseja mantener los niveles de hemoglobina A1c por debajo del 6,5% en el momento de la concepción y por debajo del 6% durante la gestación.¹⁰⁷ Antes de alcanzar estos niveles, se recomienda que las mujeres utilicen métodos anticonceptivos reversibles a largo plazo.¹⁰⁸

Las mujeres embarazadas con diabetes necesitan un seguimiento fetal más estrecho. La exploración detallada de la anatomía fetal está justificada entre las semanas 18 y 20 de gestación para detectar anomalías congénitas. Debe considerarse la ecocardiografía fetal. Puede ser necesario adelantar el parto si existen problemas de salud materna o fetal.¹⁰⁹

Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo