Amenorrea hipotalámica funcional

La AHF es el cese del ciclo menstrual en ausencia de una patología anatómica, que proviene de la estimulación o supresión inadecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (eHHO). Tanto la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y la hormona luteinizante (LH) requieren pulsatilidad para la ovulación y el patrón menstrual normal.

En la AHF, varios desencadenantes, incluidos los factores estresantes psicosociales y el desequilibrio energético alteran la secreción pulsátil de GnRH y LH, lo que resulta en la anovulación y amenorrea. Esta condición puede ser categorizada en 3 tipos según la causa primaria: estrés psicosocial, comida desordenada/restrictiva y/o ejercicio excesivo. En muchos casos, es una combinación de más de una etiología, con una posible predisposición genética o epigenética.

> Impacto del estrés psicosocial

La exposición al estrés psicosocial aumenta la activación del eHHO, que a su vez aumenta la secreción de la hormona corticotrofina (CRH) y de glucocorticoides como el cortisol. Se sabe que las pacientes con AHF tienen aumentados los niveles de cortisol a la mañana y de 24 horas. El aumento de CRH y glucocorticoides puede inhibir el eHHO en diferentes niveles.

Los glucocorticoides actúan directamente en las neuronas hipotalámicas liberadoras de GnRH e inhiben su síntesis y secreción. La evidencia reciente también sugiere que tanto la CRH como los glucocorticoides tienen el potencial de interactuar con las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo. Las neuronas kisspeptinas secretan la proteína kisspeptina, que estimula directamente la síntesis y liberación de GnRH.

El aumento de los niveles en el estrés está asociado con niveles más bajos de kisspeptina. En las neuronas kisspeptinas se han identificado receptores de CRH y glucocorticoides, lo que sugiere que potencialmente ambos inhiben la síntesis y liberación de la kisspeptina.

> Impacto del desequilibrio energético/metabólico

La alteración de la disponibilidad de energía se define como la diferencia entre el aporte de energía y el gasto energético. Para preservar las funciones corporales normales es necesario mantener un nivel mínimo de energía. Un estado de baja energía puede deberse a un exceso de gasto energético (ejercicio excesivo, estado hipermetabólico) y/o un aporte de energía bajo (patrón alimentario restrictivo o escasez de alimentos). Aunque se desconoce el mecanismo exacto, la baja disponibilidad de energía se ha asociado con la supresión del eHHO.

Debido a que los niveles de GnRH son difíciles de medir, es útil la medición de la LH, un índice preciso de la secreción de GnRH para estudios en seres humanos. Los estudios han demostrado que la disminución de la disponibilidad energética modificando los hábitos dietarios y haciendo ejercicio por debajo de cierto umbral, en mujeres que menstrúan normalmente, alteran la pulsatilidad de la LH. Estos resultados implican que una respuesta adaptativa producida en un estado de baja disponibilidad de energía prioriza otras funciones fisiológicas reproductivas.

La AHF puede ocurrir en el contexto de una situación de peso corporal normal, ya que hasta el 40% de las pacientes exhiben conductas bulímicas y de restricción alimentaria. Cuando la AHF es el resultado de una dieta restrictiva, el patrón incluye reducción de la ingesta de grasas y aumento de la ingesta de fibras. Por otra parte, a pesar de tener mayor porcentaje de masa magra (músculo), la masa magra corporal total en pacientes con AHF se reduce en comparación con los controles de la misma edad. Estos factores dan como resultado diversas alteraciones metabólicas como los niveles bajos de leptina,  adiponectina e insulina, y más elevados de grelina.

La leptina y la adiponectina son hormonas anorexígenas (suprimen el apetito) secretadas por el tejido adiposo mientras que la grelina es una hormona orexígena (estimula el apetito) que es secretada en el estómago. Por otra parte, la insulina es una hormona anorexígena secretada en el páncreas. Aunque estos factores influyen en el metabolismo energético, también actúan directamente sobre las neuronas kisspeptinas en el hipotálamo.

Los factores anorexígenos, como la leptina y la insulina, estimulan las neuronas kisspeptinas, mientras que los factores orexígenos, como la grelina, los inhiben. De este modo, el efecto neto de las alteraciones metabólicas en pacientes con AHF es la supresión de las neuronas kisspeptinas que a cambio suprimen el eHHO.

> Impacto de la genética/epigenética

Cada vez hay más pruebas de que la AHF puede estar asociada a una predisposición genética.

En las mujeres con AHF se han identificado varias variantes heterocigotas de genes involucrados en las formas congénitas de la deficiencia de GnRH (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático). Sin embargo, estas variantes genéticas raras también se han hallado en algunas mujeres con ciclos menstruales normales, lo que sugiere que la AHF puede ser el resultado de la combinación de una predisposición genética junto con factores de activación externos.

La respuesta al estrés también está regulada genéticamente. Por ejemplo, los pacientes con AHF tienen menor expresión del factor neurotrófico derivado del cerebroꟷun gen expresado en el hipotálamo e implicado en la neuroplasticidad. La neuroplasticidad es la capacidad del sistema nervioso para someterse a cambios estructurales y funcionales mediante la alteración de las fortalezas de las conexiones neuronales. Por lo tanto, las mujeres con AHF pueden tener respuestas al estrés alteradas que las predispone a esta condición.

Los factores epigenéticos aún no han sido estudiados en mujeres con AHF y, por lo tanto, son potenciales áreas para futuras investigaciones. Sin embargo, trabajos recientes en modelos animales destacan la importancia de la epigenética en el desarrollo y funcionamiento de la regulación neuronal de la GnRH; que incluye factores de transcripción, microARN y metilación y desmetilación del ADN. Aunque la AHF es una consecuencia del estrés, los patrones dietarios y el ejercicio excesivo, algunas mujeres pueden estar más predispuestas a la AHF debido a su composición genética y factores epigenéticos que alteran la producción y función de la GnRH.

> Salud ósea

El estrógeno estimula la formación ósea e inhibe la resorción ósea mientras que el hipoestrogenismo reduce estos beneficios.

En las mujeres, la masa pico óseo de los huesos largos se adquiere antes de los 20 años de edad, y la masa esquelética total alcanza su punto máximo entre los 6 y 10 años. posteriores. Entre el 40% y el 60% del crecimiento óseo ocurre en la etapa de la adolescencia tardía.

Dada la juventud de los pacientes con AHF, una preocupación importante es el impacto adverso en la salud ósea. Además de la hipoestrogenemia, la masa magra baja en los pacientes con AHF es un predictor independiente de una densidad mineral ósea (DMO) inferior. Por otra parte, la deficiencia de energía se asocia con resistencia a la hormona de crecimiento y niveles bajos del factor de crecimiento símil insulina (IGF-1), necesarios para estimular el crecimiento óseo.

Los niveles elevados de cortisol en la AHF están asociados con una reducción de la actividad osteoblástica, aumento de la actividad osteoclástica, alteración de la absorción de calcio, manejo renal del calcio alterado y reducción de la secreción de la hormona de crecimiento y la IGF-1, todo lo cual disminuye la DMO. Las mujeres con AHF tienen niveles más bajos de leptina, que normalmente estimula el crecimiento óseo e inhibe la resorción.

> Salud psicológica y cognitiva

Se ha comprobado que las mujeres con AHF tienen tasas más elevadas de perfeccionismo, incluyendo mayores niveles de preocupación por los errores y estándares personales en comparación con sus pares eumenorreicas.

La AHF y los trastornos psicológicos tienen una relación bidireccional. En las mujeres con AHF, el hipoestrogenismo está relacionado con el deterioro de la función cognitiva, potencialmente debido al papel del estrógeno en la inducción de la formación de sinapsis en múltiples áreas del cerebro, incluyendo el hipocampo y la corteza cerebral. Por otra parte, el estrógeno modula la síntesis y secreción de múltiples neurotransmisores como la dopamina y la serotonina, lo que puede explicar las mayores tasas de depresión y ansiedad en las mujeres con AHF en comparación con sus pares eumenorreicas.

El aumento del estrés en las mujeres con depresión y ansiedad puede suprimir aún más el eHHO y provocar la amenorrea. Aparte de los efectos de la hipoestrogenemia, en las pacientes con trastornos alimentarios, ansiedad y depresión se han hallado niveles más bajos de leptina y más elevados de cortisol, lo que podría ser responsable de algunos de esos síntomas psicológicos.

> Salud cardiovascular

El estrógeno endógeno se ha asociado con un efecto favorable sobre el sistema cardiovascular, incluida la mejora de la vasodilatación y el mantenimiento de la homeostasis endotelial. Por otra parte, reduce la producción de especies de oxígeno reactivas, disminuye la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad e inhibe la proliferación del músculo liso, mecanismos éstos que son protectores potenciales contra la enfermedad aterosclerótica.

La función vascular también se ve influenciada por múltiples hormonas neuroendocrinas como la adiponectina y el cortisol, que están desregulados en las mujeres con AHF, pudiendo predisponerlas a la disfunción vascular. En el Nurses Health Study, la mayor irregularidad o ausencia del ciclo menstrual se asoció con un aumento de hasta el 50% del riesgo de un futuro evento de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, este estudio no diferenció el fenotipo de la AHF de otras etiologías de irregularidad menstrual, como el síndrome del ovario poliquístico (SOP).

El estudio Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) halló que la hipoestrogenemia de origen hipotalámico se asoció con mayor riesgo de enfermedad coronaria angiográfica en mujeres premenopáusicas. Incluso después del ajuste por múltiples factores de riesgo cardiovascular, la hipoestrogenemia hipotalámica siguió siendo un predictor importante de enfermedad de las arterias coronarias.

> Esterilidad

Aunque la amenorrea es el sello distintivo de la AHF, las mujeres suelen solicitar tratamiento cuando no pueden concebir. La mayoría de las pacientes con AHF son amenorreicas, pero un subgrupo más pequeño que presenta infertilidad sin amenorrea todavía tienen evidencia de desregulación hipotalámica.

La hormona antimülleriano, producida por el desarrollo de folículos ováricos y un marcador de reserva funcional ovárica, es normal a ligeramente aumentada en mujeres con AHF, lo que refleja la reversibilidad potencial de la esterilidad.

Como tal, los estudios han informado que la administración pulsátil de GnRH puede lograr restaurar la ovulación y aumentar las posibilidades de concepción en estas pacientes. Sin embargo, las mujeres con AHF pueden estar en riesgo de resultados adversos del embarazo debido a sus conductas poco saludables como la alimentación restrictiva y la desnutrición, bajo peso corporal o, posiblemente, consecuencias vasculares asociadas al hipoestrogenismo.

Aunque la AHF es una de las causas más comunes de amenorrea secundaria en mujeres no embarazadas en edad reproductiva, es un diagnóstico de exclusión. La amenorrea secundaria se define como la ausencia de menstruaciones durante al menos 3 meses consecutivos. La AHF se caracteriza por un patrón de bajos niveles de estrógeno (a menudo <50 pg/ml), de hormona folículo estimulante (FSH) (a menudo <10 mIU/ml) y de LH (a menudo <10 mIU/ml).

Por otra parte, la relación LH:FSH es normal a baja vs. mayor relación LH:FSH en el SOP mientras que los niveles de testosterona son normales (vs. típicamente disminuidos en el SOP). Además de la AHF y el embarazo, el diagnóstico diferencial de la amenorrea secundaria incluye el SOP, la insuficiencia ovárica prematura, la disfunción tiroidea y la hiperprolactinemia. El diagnóstico de AHF debería también ser considerado en mujeres con amenorrea primaria porque constituye el 3% de estos casos.

La historia clínica y la semiología completas ayudarán al diagnóstico diferencial de las amenorreas secundarias. Por ejemplo, el antecedente de radioterapia, quimioterapia, enfermedad autoinmune o antecedentes familiares de insuficiencia ovárica prematura podría confirmar esta etiología, mientras que el hirsutismo, el acné, la ganancia de peso o la presencia de obesidad central puede sugerir un diagnóstico de SOP. El historial completo también debe incluir una revisión de los hábitos dietéticos y de ejercicios, cambios en el peso y una evaluación de estrés psicológico. Aunque no a todas las mujeres con AHF se les diagnostica un trastorno alimentario como tal, muchas de ellas informan síntomas de comidas desordenada.

El Eating Disorder Examination Questionnaire es una herramienta validada que se puede usar para identificar a las personas con trastornos alimentarios. Alternativamente, el 26-question Eating Attitudes Test es un cuestionario de 26 preguntas que puede detectar la imagen corporal y las preocupaciones de peso, especialmente en pacientes que no presentan un desorden definido de la alimentación.

Debido a que no hay una herramienta validada para detectar el exceso de ejercicio, algunos investigadores sugieren el uso de la Escala de Estrés Percibido (Perceived Stress Scale) para detectar el estrés excesivo y facilitar la conversación sobre otras prácticas extremas, como el ejercicio excesivo y la alimentación restrictiva.

El uso de un dispositivo para el monitoreo remoto del paciente, que rastrea el ejercicio puede ser una forma novedosa de cuantificar los minutos u horas semanales de ejercicio. Por otra parte, el historial médico detallado debe centrarse en la detección de enfermedades malabsorptivas como la enfermedad de Crohn o la enfermedad celíaca, que pueden ejercer un estrés corporal crónico y, por lo tanto, influir en el eHHO.

Las pruebas ayudan a distinguir aún más la AHF de otras causas de amenorrea secundaria.

Después de descartar el embarazo, se recomienda medir las hormonas LH, FSH y tirotrofina, además de realizar una ecografía pélvica.

Las mujeres con AHF tienen FSH y LH bajas y tirotrofina normal (a menudo con T3 total baja). La ecografía pélvica puede proporcionar información sobre el volumen y la morfología de los ovarios. Sin embargo, es importante hacer la distinción entre la AHF y ciertos fenotipos de SOP como el SOP tipo D sin signos de hiperandrogenismo y el SOP esbelto, con un índice de masa corporal bajo a normal, particularmente porque algunas pacientes con AHF presentan morfología de ovario poliquístico.

La morfología de ovario poliquístico solo indica que un SOP cumple con los criterios de diagnóstico ecográficos. (12 folículos que miden 2-9 mm de diámetro y/o un volumen ovárico >10 ml en al menos un ovario). Por otra parte, las mujeres con AHF pueden exhibir características de SOP, como el hiperandrogenismo. Por lo tanto, es posible que las características clínicas por sí solas no ayuden a confirmar el diagnóstico en este grupo específico de pacientes. Es importante considerar el cuadro clínico combinado con los hallazgos ecográficos y los resultados de laboratorio, especialmente la relación LH:FSH.

La prueba de supresión de la progesterona puede proporcionar información sobre el estado estrogénico o, alternativamente, se pueden medir los niveles de estrógeno. Un nivel de estrógeno < 50 pg/ml en el contexto de niveles bajos de FSH y LH y evidencia deterioro, estrés fisiológico o psicológico y debe ser indicativo de AHF. La identificación correcta de la etiología de la amenorrea secundaria es excepcionalmente importante debido a las diferencias en la fisiopatología subyacente y las modalidades terapéuticas para estas condiciones.

Dada la etiología multifactorial de la AHF, su manejo implica una identificación precisa y la reversión de las causas subyacentes. Una de las principales áreas de interés es la modificación del estilo de vida intensivo para reemplazar las conductas desadaptadas relacionadas con la ingesta calórica y la actividad física. Siempre que sea posible, el enfoque terapéutico debe ser multidisciplinario, compuesto por médicos, dietista y especialista en salud mental. Aunque la evidencia en terapia cognitivo-conductual es limitada, debe ser incorporada al plan de tratamiento siempre que sea posible.

Un ensayo informó que 16 sesiones de esa terapia realizadas durante un período de 20 semanas, orientada a establecer patrones de alimentación saludables, identificar las actitudes desadaptativas hacia la pérdida de peso y la alimentación, para combatirlas y mejorar los mecanismos de afrontamiento del estrés, restableció la función ovulatoria y revirtió la desregulación del sistema neuroendocrino presente en las AHF.

Específicamente, la terapia cognitiva conductual disminuyó significativamente los niveles nocturnos de cortisol con aumento de los niveles de leptina y tirotrofina, mejorando así las funciones ovulatoria y metabólica en pacientes con AHF. Sin embargo, el resultado de esa terapia depende en gran medida de la voluntad de los pacientes para participar en el plan de tratamiento. Por otra parte, la recomendación actual está basada en una muestra pequeña y exclusivamente en pacientes con problemas de estrés psicológico como causa subyacente. No está claro si este tratamiento es igualmente eficaz en las mujeres con AHF provocada por un trastorno alimentario, pérdida excesiva de peso y/o ejercicio excesivo.

Según las pautas de la Endocrine Society, si luego de 6 a 12 meses de modificaciones en el estilo de vida no se reanudó la menstruación, se recomienda el tratamiento con un ciclo corto de estrógeno transdérmico con progesterona cíclica. Esta recomendación específica está basada en un estudio de pacientes con anorexia nerviosa y amenorrea de al menos 3 meses consecutivos que mejoraron la DMO a los 6, 12 y 18 meses de tratamiento con estradiol transdérmico (parche de 100-mg aplicado 2 veces/semana) y medroxiprogesterona (2,5 mg/día durante 10 días por mes) en comparación con el placebo. Sin embargo, la recomendación de dosis y duración de su uso no está clara.

La terapia hormonal oral y la terapia anticonceptiva hormonal no se recomiendan.

Esta guía se basa en una revisión sistemática que halló una falta de beneficio significativo de estas intervenciones en salud ósea en pacientes con AHF. Este resultado podría deberse a un efecto regulador negativo de estrógenos orales sobre IGF-1, un mediador crucial del crecimiento óseo y la mineralización durante la pubertad. También puede explicarse por la complejidad neuroendocrina de la AHF como el hipercortisolismo y la disminución de los niveles de la hormona tiroidea que influyen en la salud ósea en esta población de pacientes.

Por otra parte, el efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre la salud vascular se desconoce. Se ha demostrado que la bomba pulsátil subcutánea de GnRH implantable (no disponible en EE. UU.) es segura y eficaz para restaurar la ovulación en algunas pacientes con AHF asociada a esterilidad y, teóricamente, para restaurar la pulsatilidad de la GnRH, lo que puede revertir parte de la disfunción metabólica en mujeres con AHF.

Una vez que se establece el diagnóstico de AHF, se recomienda evaluar la DMO basal con la absorciometría de rayos X de energía dual en pacientes con ≥6 meses de amenorrea. Esta recomendación se debe a la elevada prevalencia de los trastornos alimentarios combinados con el exceso de ejercicio observados en pacientes con AHF. Las pacientes también deben evaluarse si hay deficiencias nutricionales como la vitamina D (los niveles deben superar los 30 ng/ml) y el calcio (la ingesta diaria de calcio debe ser de 1000 a 1500 mg/día), y se deben proveer suplementos si fuera necesario.

Aunque la AHF ha sido descrita en la literatura desde la década de 1950, hay escasez de investigaciones sobre esta condición mientras que la mayoría de las recomendaciones de manejo se basan en opiniones de expertos y estudios con muestras de tamaño de limitado. Es importante destacar que existe la necesidad de evaluar diferentes modalidades de tratamiento y desarrollar otros nuevos para abordar los posibles resultados adversos a largo plazo en estas pacientes, incluidos los trastornos cognitivos, psicológicos, salud ósea y cardiovascular.

Algunos estudios han informado sobre la proteína kisspeptina como objetivo terapéutico potencial. Un estudio documentó la conservación del acoplamiento temporal de la kisspeptina y episodios secretores de LH en la AHF, de modo que, a pesar de la supresión del eHHO, la descarga de GnRH todavía está impulsada por la kisspeptina. Otro estudio halló que la infusión intravenosa de dosis elevadas de proteína kisspeptina puede aumentar temporalmente la pulsatilidad de la LH en mujeres con AHF y, por lo tanto, potencialmente puede restaurar el ciclo menstrual.

Un estudio más reciente informó el uso potencial de una agonista del receptor de kisspeptina en lugar de la proteína kisspeptina nativa. En este estudio, la inyección de un bolo de dosis única del agonista del receptor de kisspeptina aumentó más los niveles de LH y FSH, más rápido en pacientes con AHF que en pacientes eumenorreicas. El agonista del receptor de kisspeptina también indujo una estimulación más potente y prolongada de la expresión neuronal de GnRH que la proteína kisspeptina nativa. Estos hallazgos sugieren la necesidad de estudios adicionales con muestras de tamaños de más grandes que evalúen los efectos sistémicos de los agonistas del receptor de kisspeptina, más allá del ciclo menstrual.

La amenorrea hipotalámica funcional es una neuroendocrinopatía compleja y una enfermedad común que causa amenorrea secundaria en mujeres jóvenes. Esta condición resulta en hipogonadismo hipotalámico e infertilidad debido al estrés psicosocial, comidas desordenadas y/o ejercicio excesivo.

A pesar de que la mayoría de las mujeres con AHF parecen saludables, hay consecuencias a largo plazo en su salud ósea, cardiovascular, psicológica y cognitiva.

El abordaje de los eventos incitadores subyacentes puede revertir esta condición y, potencialmente, restaurar tanto el eje hipotálamo-hipófisis-ovario como el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Es muy importante reconocer este diagnóstico y comprender la fisiopatología, para planificar un manejo e intervenciones adecuados.