Medicina de precisión en Oncología

El conjunto de conocimientos en rápida expansión sobre las funciones de la genómica y el sistema inmunológico en el cáncer ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas a alteraciones moleculares específicas u otras características biológicas, como las implicadas en la supresión inmune. Sin embargo, la genómica también ha revelado una realidad complicada sobre las neoplasias malignas que requiere un cambio importante en el paradigma de la terapia: alejarse del tratamiento centrado en el tipo de tumor y hacia un tratamiento dirigido por genes e independiente de la histología, que se individualiza para cada paciente sobre la base del análisis de biomarcadores.

Este cambio de paradigma se refleja en la aparición de ensayos de medicina de precisión con diseños innovadores. La secuenciación de próxima generación (NGS) de cánceres avanzados ha demostrado que las alteraciones genómicas no caen claramente en categorías definidas por el órgano de origen del tumor. Además, los tumores metastásicos albergan paisajes genómicos e inmunológicos tremendamente complejos e individualmente únicos. Por lo tanto, para atacar las neoplasias malignas con “precisión”, el tratamiento debe ser personalizado.

En el presente artículo, los autores realizan una revisión de la rápida evolución de la medicina de precisión en oncología y, en particular, el desafío y la oportunidad que la ciencia genómica ha revelado frente a la necesidad de tratamientos específicos.

Tradicionalmente, los ensayos de oncología se centran en los fármacos y apuntan a identificar atributos comunes entre los pacientes (p. ej., su tipo de tumor o, más recientemente, una anomalía genómica compartida) e incluirlos en un ensayo con un régimen farmacológico específico. La gran variabilidad en los subgrupos genómicos, el microambiente, las características iniciales, las comorbilidades y otras covariables dieron como resultado estudios clínicos específicos de tumores que abarcaron una población tremendamente heterogénea en ensayos de genes independientes de histología específica.

Los trabajos aleatorios de fase III a menudo fueron críticos para la aprobación regulatoria de un nuevo agente/régimen, especialmente porque la actividad antitumoral de un nuevo fármaco/régimen era frecuentemente sólo mejor que la del grupo de comparación (generalmente, terapia convencional), tal vez porque el régimen era efectivo sólo en un pequeño subgrupo de la población diversa representada por una histología específica.

El objetivo final de la medicina de precisión es un ensayo individualizado, centrado en el paciente (en lugar de centrado en el fármaco) basado en los mejores biomarcadores disponibles. En los ensayos “N de 1”, el tratamiento de cada paciente se considera por separado según sus características moleculares, inmunitarias y otras características biológicas. Estos ensayos implican combinaciones de medicamentos personalizadas adaptadas a pacientes individuales. Para determinar la eficacia en los ensayos "N de 1" es necesario evaluar la estrategia de relacionar a los pacientes con los medicamentos, en lugar de los tratamientos, que difieren de un paciente a otro.

La genómica ha sido la piedra angular de los estudios de medicina de precisión. Más allá de la genómica, los perfiles de ARN y proteínas, siendo las proteínas los efectores de la señalización, también parecen ser importantes para mediar el impacto biológico. Curiosamente, la comparación de pacientes con medicamentos sobre la base de la genómica ha demostrado ser más efectiva para mejorar los resultados que la comparación sobre la base de ensayos de proteínas, tal vez por razones técnicas.

A pesar de las limitaciones prácticas actuales, los ensayos de proteínas y transcripciones pueden proporcionar información esencial cuando se integran con la genómica. Recientemente, los paneles que incorporan firmas inmunes, basadas en ADN, ARN y/o proteínas, también han adquirido importancia clínica.

> Análisis de ADN libre de células derivadas de la sangre.

Las pruebas de ADNtc de grado clínico, que no son invasivas y reflejan la heterogeneidad del tumor (porque el ADN del tumor puede filtrarse al torrente sanguíneo a partir de múltiples lesiones metastásicas), se utilizan cada vez más para seleccionar terapias contra el cáncer y monitorear la dinámica de los subclones durante el tratamiento. La discordancia observada en algunos casos entre los resultados de las pruebas de ADNtc y el análisis de genotipado del tejido tumoral podría reflejar problemas técnicos, pero podría ser atribuible a las siguientes razones biológicas: (1) la NGS tumoral mide la genómica en la pequeña porción de tejido biopsiada, mientras que el ADNtc evalúa el ADN desprendido de múltiples sitios; (2) el ADNtc está asociado con la carga tumoral y puede detectarse en niveles bajos.

> Análisis de células tumorales circulantes (CTC) derivadas de la sangre

La presencia de CTC, que son células tumorales epiteliales, se ha asociado de forma independiente con una peor supervivencia en varios tipos de cáncer. Por ejemplo, en un estudio prospectivo, multicéntrico y doble ciego, el número de CTC en pacientes con cáncer de mama metastásico no tratado se correlacionó con una supervivencia libre de progresión (SSP) y una supervivencia general (SG) más cortas.

Las CTC también pueden ser un biomarcador predictivo para quimioterapia e inmunoterapia. Sin embargo, el uso de CTC en la práctica clínica no se ha establecido completamente.

Finalmente, los análisis seriados de CTC podrían permitir la vigilancia de la enfermedad en tiempo real. Un estudio comparativo de cinco ensayos prospectivos aleatorizados de fase III en 6.081 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

evaluó el valor pronóstico de las CTC en comparación con el antígeno prostático específico. CTC ≥ 0 al inicio y en la semana 13 desde el inicio del tratamiento se asoció con la SG. Los investigadores demostraron que la monitorización de CTC era un criterio de valoración de respuesta sólido y significativo para los ensayos clínicos de fase inicial en este entorno.

Al reactivar la respuesta antitumoral inmune innata, la inmunoterapia ha supuesto un gran avance en oncología. Actualmente se están explorando varios enfoques novedosos: bloqueo de puntos de control, virus oncolíticos, productos celulares, citoquinas modificadas, anticuerpos biespecíficos CD3, plataformas de vacunas y terapia celular adoptiva.

> Bloqueo de puestos de control

Hay siete inhibidores de puntos de control aprobados por la FDA: ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab, avelumab, cemiplimab, durvalumab y atezolizumab. Los pacientes seleccionados con enfermedad avanzada tienen una respuesta notable, incluida una remisión completa (CR) duradera.

En la era de la medicina de precisión, se emplean la genómica, la transcriptómica y otras tecnologías para la identificación de biomarcadores que predicen los beneficios de la inmunoterapia. Curiosamente, los biomarcadores que predicen la capacidad de respuesta de los inhibidores de puntos de control son genómicos: alta carga mutacional tumoral (TMB), defectos de reparación de genes no coincidentes que resultan en una alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) (y, por lo tanto, una TMB alta), alteraciones  PBRM1, y amplificación PDL1.

Específicamente, se ha demostrado que TMB predice el beneficio clínico de los inhibidores de puntos de control. En un análisis de 151 de 1638 pacientes que fueron tratados con regímenes inmunoterapéuticos y tuvieron una evaluación de TMB, la TBM alta (≥20 mutaciones/mb) se asoció de forma independiente con una mejora significativa en la SSP y la SG en comparación con la TMB baja a intermedia. Sin embargo, otros estudios han cuestionado el uso de TMB como biomarcador.

> Terapia celular adoptiva

La terapia celular adoptiva (ACT) es un enfoque de tratamiento personalizado innovador que mejora el sistema inmunológico del paciente y conduce a la destrucción de células tumorales específicas. Las células inmunes derivadas de la sangre o el tejido de un paciente se expanden in vitro y luego se reinfunden. Estas células inmunitarias pueden reprogramarse para reconocer antígenos específicos de tumores. Algunos modelos de ACT son:

> TIL

ACT de TIL se basa en el uso de células T que se han infiltrado en el tumor de un paciente. Se recolectan células autólogas y se administran después de su expansión y activación. Este enfoque ha mostrado resultados prometedores en el melanoma metastásico y en el carcinoma nasofaríngeo y cervical.

> Células CAR-T

Las células CAR-T son un tipo de terapia adoptiva con células T en la que los linfocitos T autólogos se modifican genéticamente para reconocer los antígenos expresados en células malignas. La terapia adoptiva con células T ha dado como resultado tasas notablemente altas de éxito en neoplasias malignas hematológicas, incluso en pacientes con enfermedad refractaria. Por lo tanto, la FDA ha aprobado las células CAR-T para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda precursora de células B en recaída/refractaria.

> Vacunas personalizadas

La acumulación de mutaciones somáticas en el cáncer puede generar neoepítopos específicos. Las células T autólogas a menudo identifican estos neoepítopos como cuerpos extraños, lo que los convierte en objetivos ideales para las vacunas contra el cáncer. Cada cáncer tiene sus propias mutaciones únicas, pero los cánceres comparten una pequeña cantidad de neoantígenos.

En teoría, los avances tecnológicos pronto darán como resultado un mapeo rápido de mutaciones dentro de un genoma, una selección racional de objetivos de vacunas como los neoepítopos y una producción bajo demanda de vacunas adaptadas al tumor individual de un paciente. Alternativamente, también podrían ser aprovechables las vacunas disponibles en el mercado para tumores con epítopos compartidos.

Los estudios genómicos han revelado la realidad de los tumores: son tremendamente heterogéneos y complejos, y la terapia optimizada a menudo no es el resultado de modelos de práctica e investigación clínica clásica.

Estudios de medicina de precisión demuestran los principales desafíos en el diseño de ensayos para este nuevo paradigma. En primer lugar, la tasa de emparejamiento de pacientes con fármacos en estos ensayos oscila entre el 5% y el 49% y, en su mayoría, se sitúa entre el 15% y el 20%. La falta de coincidencia de pacientes se atribuye a (1) la inscripción de personas con enfermedad en etapa terminal, que se deterioran o mueren prematuramente; (2) uso de pequeños paneles de genes que producen alteraciones procesables limitadas; (3) retrasos en la recepción e interpretación de los resultados genómicos; y (4) dificultad para acceder a medicamentos de terapia dirigida y/o disponibilidad limitada de medicamentos.

Varias iniciativas podrían ayudar a superar los desafíos introducidos por nuestra comprensión emergente de la biología del cáncer: (1) se deben utilizar perfiles moleculares (tejido, sangre) en el momento del diagnóstico y durante el curso de la enfermedad, este último para monitorear la respuesta y la resistencia; (2) debería acelerarse la finalización de la elaboración de perfiles moleculares; y (3) el análisis bioinformático debe optimizarse para incluir los factores clave de la carcinogénesis.

Los notables avances biotecnológicos están transformando la atención del cáncer. Los perfiles de ADN libre de células y tumores mediante NGS, así como el análisis proteómico y de ARN, y una mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos están optimizando la selección de tratamientos.

Un desafío importante en el manejo terapéutico de pacientes con cáncer metastásico avanzado es la complejidad de la biología del tumor. Esta complejidad se atribuye a patrones altamente variables de diversidad genética y epigenética y a la arquitectura clonal asociada con la expansión espacial, la autorrenovación proliferativa, la migración y la invasión. La complejidad se ve amplificada por el carácter evolutivo dinámico y darwiniano de las células cancerosas, que se someten a búsquedas secuenciales de mecanismos para escapar de las limitaciones ambientales.

Las estrategias para abordar la complejidad del tumor incluyen atacar las células madre cancerosas autorrenovables para superar su plasticidad y adaptabilidad, impactar el microambiente y convertir el cáncer en una enfermedad crónica (usando fármacos citostáticos para suprimir la división celular y nuevas mutaciones). La complicada naturaleza de la biología del tumor también es el resultado de las interacciones entre el tumor, el huésped y el ecosistema local, incluido el tipo HLA, los polimorfismos genéticos, el microbioma, el repertorio de células inmunitarias y el microambiente del tumor.

Las nuevas estrategias, algunas de las cuales ahora tienen un historial comprobado, incluyen terapias dirigidas por genes y una serie de enfoques dirigidos al sistema inmunológico (p. ej., bloqueo de puntos de control, células CAR-T, vacunas personalizadas). Un tema general es que la terapia optimizada puede requerir la utilización de combinaciones de fármacos y/o estrategias que ataquen el tumor desde múltiples ángulos. Es hora de reconocer la posibilidad de que la implementación informática avanzada pueda generar datos del mundo real que amplíen nuestra comprensión del cáncer, identifiquen rápidamente nuevos tratamientos y creen medicamentos o terapias inmunitarias personalizadas.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dr. Esteban Crosio