Revisión orientada a la práctica | 12 SEP 23

Desórdenes mitocondriales primarios en el neonato

Los métodos utilizados para el diagnóstico de desórdenes mitocondriales primarios en el neonato y sus presentaciones clínicas
Autor/a: Rodrigo Tzovenos Starosta, Marwan Shinawi  Neoreviews (2022) 23 (12): e796e812.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencias bibliográficas
Texto principal
Introducción

Las mitocondrias son orgánulos intracelulares de doble membrana importantes para la producción de la mayor parte de la energía requerida por las células en forma de trifosfato de adenosina (ATP) a través de 5 cadenas multiméricas de complejos de transporte de electrones (ETC). Además, la oxidación de ácidos grasos, la cetogénesis, cetólisis, múltiples reacciones del ciclo de Krebs (ácido cítrico), el catabolismo de algunos aminoácidos (p. ej., de cadena ramificada, lisina, glicina, ornitina y prolina), y parte de las reacciones del ciclo urea tienen lugar en la matriz mitocondrial.

Además, las mitocondrias están involucradas en la producción de pirimidina, hemo y estrógeno/testosterona, así como en el metabolismo del colesterol, la homeostasis del calcio en la neurotransmisión sináptica, la angiogénesis, las respuestas inmunológicas e inflamatorias, y la apoptosis. (1)(2)(3)(4)(5) Como era de esperar, el deterioro de la actividad mitocondrial tiene implicaciones graves y causa múltiples síntomas con manifestaciones multisistémicas.

Los mecanismos patogénicos subyacentes a estos trastornos reflejan alteraciones en 1 o más funciones mitocondriales como la producción insuficiente de ATP a través de la fosforilación oxidativa, la producción de especies reactivas de oxígeno y radicales libres, y el deterioro de la homeostasis del calcio intracelular, todo lo cual conduce a apoptosis y daño a órganos diana. Un inventario de las proteínas mitocondriales, que están codificadas por los genes del ADN nuclear y mitocondrial (ADNmt), y sus vías metabólicas se compila y actualiza continuamente en el sitio web de Human MitoCarta. (6)

El ADNmt es una molécula circular de doble cadena de aproximadamente 16,5 Kb de longitud que engloba 37 genes: 2 de ARN ribosómico (ARNr), 22 de ARN de transferencia y 13 subunidades de ETC. En este sentido, el ADNmt varía del ADN nuclear (ADNn) en su estructura, tamaño, regulación génica y contenido de genes. El ADNmt se hereda exclusivamente por vía materna. Cada mitocondria tiene de 5 a 10 copias de ADNmt, y cada celda contiene cientos de miles de copias de ADNmt. (7) La cantidad de mitocondrias en cada célula es determinada por las necesidades de energía del tipo de célula y puede aumentar en respuesta a una función o demanda aberrante.

Se requieren la mayoría de las subunidades de ETC, así como más de 1300 proteínas para el montaje mitocondrial, el mantenimiento y la ejecución de numerosas actividades mitocondriales, están codificadas por genes nucleares, traducidos en el citoplasma y luego dirigidos a las mitocondrias En consecuencia, los trastornos mitocondriales primarios (PMDs) pueden ser causados ​​por variantes patógenas en el ADNn o ADNmt, lo que resulta en distintos modos de herencia. (8)

En pacientes pediátricos, aproximadamente el 80% de las variantes causales se encuentra en el ADNn. (8) Aunque las variantes patogénicas en el ADNmt exhiben herencia materna, los defectos genéticos en los genes nucleares se heredan de forma autosómica (recesiva o dominante) o patrones ligados al X. (1) En ambas circunstancias, la anomalía genética también puede ser de novo. Durante la división celular de la línea germinal o somática, las mitocondrias y las moléculas de ADNmt se distribuyen estocásticamente en cada célula hija.

Durante este proceso de segregación replicativa, una variante patogénica en el ADNmt puede distribuirse aleatoriamente en las células, lo que da como resultado poblaciones heterogéneas de mitocondrias normales y mutantes en cada célula, un fenómeno conocido como heteroplasmia, que refleja la carga de mutación en cada tipo de célula o tejido. Homoplasmia significa que todas las copias de ADNmt son idénticas. Estos procesos explican la variación en el nivel porcentual de ADNmt mutante entre hermanos y entre órganos y tejidos dentro de la misma persona.

La célula o tejido manifestará una patología mitocondrial sólo más allá de un cierto nivel de umbral de mitocondrias mutantes. (8)(9)

Este nivel de umbral varía entre los tejidos en función de su demanda energética, lo que puede explicar la variabilidad fenotípica entre pacientes con la misma variante patógena de ADNmt. (1)

Debido a su heterogeneidad fenotípica, variabilidad genética, superposición clínica con trastornos no mitocondriales, falta de biomarcadores de diagnóstico específicos y sensibles, y su rareza, el diagnóstico de PMDs puede ser muy desafiante. (8)

Trastornos mitocondriales primarios

Los PMDs (también conocidas como mitocondriopatías o citopatías mitocondriales) son una categoría clínicamente diversa de enfermedades progresivas caracterizadas por el mal funcionamiento de 1 o más complejos ETC u otras alteraciones de la función mitocondrial y/o estructura y se asocia con altas tasas de morbilidad y mortalidad. (10)

Aproximadamente 1 de cada 6.000 niños está afectado por un PMD. (1) Los PMDs afectan preferentemente tejidos y órganos con altas demandas de energía (por ejemplo, cerebro, músculo esquelético, ojo y corazón), pueden presentarse a cualquier edad y mostrar una amplia gama de síntomas y signos. (1)

La presentación de los PMD es pleiotrópica. Los escenarios comunes de presentación incluyen la participación multisistémica progresiva, fenotipos neurológicos complejos (p. ej., encefalopatía, epilepsia intratable, episodios similares a accidentes cerebrovasculares, trastornos del movimiento, ataxia, neuropatía), regresión del desarrollo, miopatía, miocardiopatía, hepatopatía, anomalías oculares y disfunción renal. (11)

Hay presentaciones sindrómicas adicionales con un grupo de características clínicas recurrentes, que incluye encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS); epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF); neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP); síndrome de Pearson; y encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). Se publicaron recientemente los criterios diagnósticos actualizados de estos PMDs. (11)

Además de sus clásicas presentaciones multisistémicas (≥ 3 órganos), los PMDs también pueden afectar solo 1 órgano, lo que resulta en una presentación limitada, como pérdida de audición o ceguera. Por ejemplo, las variantes patogénicas en el gen codificante del ARNr mitocondrial MT-RNR1 predisponen a los pacientes a la ototoxicidad por aminoglucósidos y a la aparición tardía de hipoacusia neurosensorial (SNHL) y variantes patogénicas de MT-TS1 causa SNHL de inicio en la infancia.

Pruebas de laboratorio para el diagnóstico de PMDs

La identificación de hallazgos clínicos que sugieran un PMD es generalmente el primer paso en la evaluación diagnóstica. Sin embargo, los PMDs no pueden diagnosticarse únicamente en base a los hallazgos fenotípicos, y se necesitan varios estudios de diagnóstico para confirmar el diagnóstico. (12) No existe una única prueba diagnóstica que puede confirmar o descartar definitivamente los PMDs. En cambio, los médicos utilizan varios métodos de diagnóstico, incluidos los análisis metabólicos de los fluidos corporales, diferentes modalidades de imagen, y estudios moleculares.

La evaluación diagnóstica de un paciente con la sospecha clínica de PMD generalmente comienza con pruebas bioquímicas no invasivas en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR).

Estos estudios incluyen mediciones de lactato y piruvato en sangre, amoníaco en sangre, aminoácidos séricos y en orina, ácidos orgánicos en orina, niveles de carnitina y perfil de acilcarnitina en sangre. (13) (14)

El piruvato es el producto final de la vía glucolítica. En condiciones aeróbicas, se convierte en gran parte en acetil-CoA, que puede entrar en el ciclo de Krebs; en condiciones anaeróbicas o cuando la cascada de fosforilación oxidativa mitocondrial se interrumpe, el piruvato se convierte en lactato en el citosol. El lactato elevado se puede detectar en sangre, LCR y orina.

Una proporción elevada de lactato a piruvato (L/P) en sangre y LCR se usa de manera confiable para distinguir las enfermedades ETC de los trastornos del metabolismo del piruvato. Parte del exceso de piruvato es convertido en alanina, que puede aumentar en el plasma de pacientes con PMDs. Las elevaciones de lactato, la relación L/P y la alanina se pueden ver en aproximadamente el 86%, 45% y 42%, respectivamente, de pacientes con PMD, y se utilizan como pruebas iniciales relativamente sensibles para pacientes con sospecha de PMDs. (15) (16)

Es importante destacar que los niveles elevados de lactato falsos positivos pueden estar relacionados con una mala recolección o técnicas de manipulación de muestras. La medición de los niveles de piruvato puede ser técnicamente desafiante y puede estar sujeta a varios factores limitantes analíticos y preanalíticos.

La elevación de glicina, prolina y treonina, así como la hipocitrulinemia, también pueden sugerir PMDs. (14) (17) La detección de aminoaciduria en el análisis de aminoácidos en orina puede sugerir tubulopatía renal, que se sabe que está asociada con los PMDs. Además del lactato, el análisis de ácidos orgánicos urinarios también puede revelar elevaciones de los intermediarios del ciclo de Krebs (como succinato, fumarato, α-cetoglutarato) en aproximadamente el 31% de los pacientes, que pueden ser marcadores inespecíficos de disfunción mitocondrial. (16) (17)

Una concentración elevada de ácido metilmalónico en un paciente da la sospecha de tener un PMD puede ser una indicación de enfermedad asociada a SUCLA1 o SUCLG1, pero deben descartarse en estos casos la aciduria metilmalónica, los defectos de cobalamina y la deficiencia de vitamina B12. (15) Elevaciones en el ácido 3-metilglutacónico urinario puede indicar el síndrome de Barth, (18) que puede confirmarse bioquímicamente mediante una proporción de monolisocardiolipina a cardiolipina (MCLC/MC). (19)

No hay datos que respaldan la utilidad y el valor diagnóstico de mediciones de niveles de carnitina y perfil de acilcarnitina. (14) Sin embargo, estas medidas se ordenan comúnmente para descartar deficiencia secundaria de carnitina, cambios secundarios de acilcarnitina debido a disfunción mitocondrial y errores congénitos del metabolismo de oxidación de ácidos grasos, todos que pueden causar fenocopias de PMDs. Finalmente, la disfunción mitocondrial puede conducir a una interrupción del ciclo de la urea (parte del cual tiene lugar en la matriz mitocondrial), dando lugar a una hiperamonemia secundaria.

Todos los pacientes con sospecha de tener un PMD también deben ser evaluados minuciosamente en busca de anomalías electrolíticas y acidosis metabólica, que puede estar asociada con un aumento de la brecha aniónica secundaria a la acumulación de lactato o con una brecha aniónica normal debido a la disfunción tubular renal.

También deben ser testeados para disfunción hepática a través de un panel hepático (incluyendo alanina y aspartato aminotransferasas, g-glutamil transferasa, niveles de bilirrubina directa e indirecta), hipoglucemia, anomalías hematológicas (recuento sanguíneo completo) y creatina fosfoquinasa elevada, que pueden reflejar afectación muscular.

Los pacientes con síntomas neurológicos como convulsiones, encefalopatía o movimientos anormales deben someterse a una punción lumbar y recolección de LCR para estudios de lactato, relación L/P y estudios de LCR de rutina (recuento de células, glucosa y cultivo). La medición de aminoácidos y neurotransmisores en LCR puede ayudar a descartar el diagnóstico de enfermedades no mitocondriales.

El factor de diferenciación de crecimiento 15 y el factor de crecimiento de fibroblastos 21 son 2 nuevos biomarcadores de disfunción mitocondrial que se están estudiando y se utilizan cada vez más en la práctica clínica. (20) El factor de diferenciación del crecimiento 15 es una citocina secretada en respuesta a la lesión tisular, mientras que el factor de crecimiento de fibroblastos 21 es un componente de la señalización mitocondrial integrada de respuesta al estrés. (20) (21)

Sin embargo, estos biomarcadores son indicadores no específicos de la disfunción mitocondrial, como se predijo, dada su amplia función en la homeostasis de los tejidos. (21) (22) (23) (24) Estos biomarcadores son más sensibles cuando se usan concomitantemente como pruebas diagnósticas de primer nivel para PMDs miopáticos causados ​​por defectos de la traducción mitocondrial o deleciones de ADNmt. (25) No parecen ser tan sensibles para PMDs sin un componente principal de daño del tejido músculo esquelético. (20) (25) Los autores anticipan que el papel de estos biomarcadores se ampliará aún más en el futuro a medida que estudios clínicos adicionales evalúen su utilidad y validez en la práctica clínica.

La electrocardiografía y la ecocardiografía son esenciales en todos los recién nacidos con sospecha de PMD, ya que la miocardiopatía es una de las manifestaciones más comunes. (9) También se deben realizar evaluaciones oftalmológicas y audiológicas a todos los pacientes, ya que los nervios ópticos, retinas, y el oído interno se ven comúnmente afectados en los PMDs. (26) (27)

La resonancia magnética (RM) del cerebro se usa para investigar señales aberrantes en la materia blanca, los ganglios basales y tronco encefálico, así como infartos no vasculares ("accidentes cerebrovasculares metabólicos"), y debe considerarse en todos los pacientes sospechosos de tener un PMD con síntomas neurológicos. (13) (28) Se ha demostrado que el valor predictivo positivo más significativo de un PMD en un recién nacido es el hallazgo de anomalías características en las imágenes de RM en los ganglios basales. (29)

Cuando está disponible, la espectroscopia de RM del cerebro debe realizarse simultáneamente para buscar picos de lactato en el cerebro, que indican acidosis láctica local, lo que genera sospechas de PMD. Basado en el cuadro clínico, pueden realizarse más procedimientos de neurodiagnóstico, como electroencefalografía si el paciente presenta convulsiones o encefalopatía.

Se recomienda la electromiografía/estudios de conducción nerviosa si hay preocupaciones por miopatía y/o neuropatía, que no son presentaciones comunes en neonatos con PMDs. La ecografía muscular tiene baja sensibilidad, pero alta especificidad para PMDs y puede usarse como una prueba adicional para pacientes con sospecha de PMD cuando está disponible un ecografista experimentado. (30) Finalmente, deben consultarse precozmente genética médica y neurología infantil, y otras especialidades según sea necesario, en el proceso de evaluación cuando existe la sospecha o el diagnóstico de un PMD.

El descubrimiento de múltiples genes nucleares que causan PMDs en las últimas décadas, así como la introducción de secuenciación paralela masiva de alto rendimiento (también conocido como secuenciación de próxima generación [NGS]) en la práctica clínica, lo que resultó en reducciones de costos y tiempo de respuesta, cambió drásticamente el enfoque diagnóstico para pacientes con PMDs.

Si el paciente presenta ciertas características clínicas que son compatibles con una de las formas sindrómicas de PMDs, se puede realizar una prueba dirigida utilizando un solo gen o un pequeño número de genes relacionados con la enfermedad sospechosa. Sin embargo, debido a que la presentación de PMDs es típicamente inespecífica, es preferible una estrategia de un gen más inclusivo. Los paneles de genes, es decir, la secuenciación de un conjunto predeterminado de genes que causan el fenotipo observado, es la estrategia diagnóstica tradicional utilizada en NGS. El número de genes incluidos en estos paneles varía entre laboratorios, lo que dificulta la selección adecuada para cada paciente.

La secuenciación del exoma (ES) es un ensayo basado en NGS que amplifica y secuencia todos los genes codificadores de proteínas conocidos. ES se puede combinar con la secuenciación del genoma mitocondrial y los estudios de deleción/duplicación mediante NGS. El análisis de datos de ES está basado en el fenotipo y los laboratorios de diagnóstico deben recibir información fenotípica sobre el paciente antes de comenzar el análisis para facilitar la anotación, la curación y la interpretación de los resultados de una manera significativa. (31)

ES junto con la secuenciación de ADNmt y el análisis de deleción/duplicación demostró tener un mayor rendimiento que los paneles de genes específicos al investigar pacientes sospechosos de tener un PMD, (32) (33) (34) con un rendimiento diagnóstico que va del 22% al 60% en diferentes estudios. (29) (31) (32) (33) (35) (36) Se demostró que NGS es la tecnología de secuenciación de ADNmt más confiable que mejora la sensibilidad y la detección de mutaciones puntuales, heteroplasmia de bajo nivel y deleciones/duplicaciones. (37)

Es importante tener en cuenta, sin embargo, que ES tiene una menor cobertura de pares de bases para genes de interés que los paneles, que pueden limitar especialmente la utilidad de un resultado negativo. (8) Sin embargo, a menos que el cuadro clínico se ajuste a un fenotipo mitocondrial reconocible muy específico o si hay antecedentes familiares importantes de un PMD con una variante patógena familiar conocida, ES más el análisis de ADNmt debe considerarse la prueba molecular de primer nivel en pacientes con sospecha de PMD. (8) (16) (38)

La secuenciación del genoma completo (WGS) implica la secuenciación no solo de las regiones codificantes de proteínas sino también de las regiones no codificantes tanto dentro de los genes (es decir, los intrones) como entre genes (p. ej., promotoras y otras regiones codificantes reguladores y no proteicas). WGS puede analizar de forma fiable el número de copias variantes (es decir, deleciones y duplicaciones) y tiene el potencial de usarse para repetir el análisis de expansión.

Aunque se han publicado pocos estudios WGS sobre el rendimiento diagnóstico para PMDs hasta la fecha, hay evidencia de que WGS tiene un mayor rendimiento diagnóstico que ES, (39) (40) y que WGS puede ser más preciso en la evaluación de las tasas de heteroplasmia que las pruebas tradicionales de ADNmt basadas en PCR. (41) (42)

El uso ampliado de ES y WGS en la última década reveló varios trastornos no mitocondriales que crean fenocopias de presentaciones mitocondriales y se asocian con disfunción mitocondrial secundaria. (12) (43) (44) ES rápido y WGS, con tiempos de respuesta que van de 1 a 7 días, han demostrado ser efectivos en el diagnóstico de PMDs y otras enfermedades genéticas raras, (45) (46) y debe considerarse en neonatos críticamente enfermos.

Todos los estudios moleculares discutidos aquí se realizan de forma rutinaria en ADN extraído de sangre periférica. Sin embargo, si los resultados son negativos y hay un alto índice de sospecha de PMD debido a una mutación de ADNmt, se necesita testear otro tejido o fluido corporal (p. ej., orina, tejido muscular o hisopado bucal) para mutaciones de ADNmt y heteroplasmia. (13) (47)

Se requieren pruebas maternas para la mutación del ADNmt identificado del probando para determinar si la mutación es de novo y, si está presente, su grado de heteroplasmia. Esta información es importante para el asesoramiento genético y la interpretación de variantes. Por ejemplo, la presencia de una variante homoplásmica de significado incierto (VUS) en una madre asintomática sugiere que la variante no es patógena.

Antes de la disponibilidad generalizada de estudios moleculares, se utilizaban ampliamente las biopsias de músculo (esquelético o cardíaco), hígado y/o piel para estudios funcionales, histológicos y genéticos. Sin embargo, estas pruebas invasivas se realizan actualmente solo si las pruebas moleculares arrojan resultados negativos o no concluyentes (p. ej., detección de VUS o bajo nivel de heteroplasmia en sangre) y hay un alto índice de sospecha de PMD o una enfermedad neuromuscular que puede ser confirmada con una biopsia muscular. (38) (48)

Suele usarse el tejido muscular, pero se recomienda realizar una biopsia del órgano más afectado. Por ejemplo, si la presentación principal es hepatopatía (p. ej., insuficiencia hepática), un escenario común en pacientes pediátricos con PMD, debe considerarse una biopsia de hígado y planificarse cuidadosamente con un especialista en hígado.

Ocasionalmente, una biopsia de piel o un hisopado bucal pueden realizarse para estudios de ETC si otros tejidos no están accesibles o disponibles para la prueba. (13) Los especímenes deben ser investigados con examen histológico de rutina, microscopía electrónica (forma, estructura y número de mitocondrias, inclusiones intramitocondriales), histoquímica (tinciones histoquímicas para succinato deshidrogenasa, citocromo C oxidasa y la tinción tricrómica de Gomori modificada para la fibras rojas irregulares patognomónicas), actividad de la enzima ETC y análisis de transferencia Western, cuantificación de CoQ10, estudios de secuenciación y deleción/duplicación de ADNmt, y análisis cuantitativos de ADNmt. (7) (12)

Además de su naturaleza invasiva, que puede ser aún más desafiante en un paciente críticamente enfermo recién nacido, estos estudios tienen otras limitaciones, como dificultades para distinguir entre PMD y disfunción mitocondrial secundaria y baja sensibilidad de los hallazgos histopatológicos (como fibras rojas rasgadas) en recién nacidos.  

Presentaciones prenatales de PMDs

Las manifestaciones prenatales de los PMDs suelen ser inespecíficas y no generan sospecha diagnóstica para esta categoría de enfermedades a menos que haya antecedentes familiares de un hermano afectado con un PMD. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes con PMD pueden tener algunas manifestaciones prenatales, siendo la restricción del crecimiento fetal, pequeños para la edad gestacional, poli u oligohidramnios y reducción de movimientos fetales los más frecuentes. (49) (50) (51)

Un estudio informó prematuridad y restricción del crecimiento fetal en el 30% y 35%, respectivamente, de los pacientes con PMDs. (15) Ocasionalmente, se ven anomalías cardíacas fetales como la aparición antenatal de miocardiopatía hipertrófica (MCH) y arritmias fetales. (51) También puede ocurrir hidropesía fetal. (52) Por ejemplo, la hidropesía fetal en el síndrome de Barth es el resultado de una miocardiopatía dilatada fetal, fibroelastosis endocárdica y/o no compactación del ventrículo izquierdo. (19) (53)

En casos excepcionalmente raros, la anemia fetal que requiere transfusiones en el útero puede ser el resultado del síndrome de Pearson, un síndrome de deleción del ADNmt. (54) (55) También se han informado diversas malformaciones fetales y otras anomalías congénitas (49) (56), pero su asociación con los PDMs y sus mecanismos patogénicos es incierta.

Presentaciones neonatales de PMDs

Los PMDs pueden presentarse esencialmente a cualquier edad, con 5% a 30% de los pacientes que experimentan síntomas en el primer mes de edad, principalmente en los primeros 2 días después del nacimiento. (15) (34) (56) Un estudio mostró que el 60% de los pacientes con PMDs neonatales se presentan al nacer o dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento. (51) Las altas demandas de energía del trabajo de parto, el alumbramiento y el período neonatal temprano hace que los recién nacidos con producción de energía deteriorada sean más vulnerables. (51)

Los signos y síntomas de los PMDs en los recién nacidos suelen ser ambiguos e inespecíficos y a veces confusos con hallazgos clínicos de sufrimiento neonatal como la asfixia en el parto, la sepsis neonatal y la insuficiencia cardiorrespiratoria. (52) Además, los niveles elevados de lactato en el recién nacido pueden ser causados por condiciones distintas a los PMDs, incluyendo insuficiencia respiratoria con hipoxia, inestabilidad hemodinámica, insuficiencia cardiaca, enterocolitis necrosante y sepsis. Por lo tanto, el diagnóstico de PMDs puede ser muy desafiante y requiere un alto grado de sospecha clínica. 

Muchos recién nacidos con PMDs presentan signos inespecíficos como mala alimentación, hipotonía, convulsiones, disfunción hepática (con o sin colestasis e hipoglucemia), insuficiencia respiratoria y colapso circulatorio in extremis. (51) (56) (57) Los síntomas respiratorios pueden reflejar un mecanismo compensatorio de la acidosis metabólica, disfunción cardiaca y/o depresión cerebral. En estos casos, especialmente cuando hay afectación cardiaca, la mortalidad puede llegar al 50% en los primeros 3 meses de edad. (15) (51) (56) Un estudio que incluyó a 129 pacientes con PMDs de inicio neonatal encontró hipotonía en el 90%, eventos de apnea en el 69%, miocardiopatía en el 40% e insuficiencia hepática en el 35% de los neonatos.

El mismo estudio encontró lactato elevado en el 87% e hiperamonemia en el 42% de los pacientes. (15) Otro estudio encontró que los síntomas más comunes en los recién nacidos con PMDs después del primer día del nacimiento fueron mala alimentación, vómitos recurrentes y poco aumento de peso, y muchos pacientes exhibieron más de 1 síntoma. (51) La afectación cardíaca suele adoptar la forma de MCH. (9) (58) La presencia de miocardiopatía es un factor importante para determinar el pronóstico en recién nacidos con PMDs: los pacientes con miocardiopatía tienen una tasa de supervivencia a 10 años de 18%, comparado con 67% en pacientes sin miocardiopatía. (9)

Aunque no hay diferencia en la supervivencia global entre pacientes con variantes patógenas de ADNmt y aquellos con variantes patógenas de ADNn, se sabe que las tasas más altas de heteroplasmia (u homoplasmia) causan un fenotipo más severo en pacientes con una variante patógena de ADNmt. (9)

Los PMDs en recién nacidos frecuentemente se presentan con compromiso de múltiples órganos. De hecho, la enfermedad multisistémica es la presentación más común y se encontró en el 69% de pacientes en 1 estudio y predice una mayor tasa de mortalidad dentro de los 2 días posteriores al nacimiento. (56)

PMDs comunes con presentaciones neonatales

> Síndromes de agotamiento de ADNmt

Los síndromes de agotamiento del ADNmt (MDDSs) son un grupo de trastornos causados ​​por variantes patogénicas en genes que codifican proteínas implicadas en la síntesis y mantenimiento del conjunto de nucleótidos mitocondriales, o en la replicación del ADNmt, y por lo tanto son importantes para la integridad del ADNmt. (59) Estos genes incluyen (pero no están limitados a) POLG, TWNK, TK2, DGUOK, ANT1, MPV17, RRM2B. (59) El contenido de ADNmt en los tejidos afectados en MDDSs, que se pueden confirmar usando análisis de ADNmt, por lo general es menos del 20% del de los controles.

 

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