► Introducción, definición y epidemiología
La diabetes mellitus es el nombre dado a un grupo de trastornos de amplio espectro caracterizados por la glucosa plasmática elevada. En la pediatría práctica, la diabetes tipo 1 representa alrededor del 96% de todos los niños afectados y se caracteriza por una deficiencia absoluta de insulina debido a la destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el páncreas.
Los niños afectados morirán a menos que se instaure la terapia con insulina. En contraste, la mayoría de los adultos con diabetes tienen tipo 2, caracterizada por un defecto relativo de la secreción de insulina, y resistencia de los tejidos blanco a los efectos de la insulina. Hubo un incremento dramático en la prevalencia de la diabetes tipo 2 en poblaciones adultas desde la década de 1950, y esto se ha relacionado con el aumento de la prevalencia de la obesidad.
Es probable que la diabetes tipo 2 en los niños esté emergiendo por las mismas razones. En el Reino Unido, la diabetes tipo 2 en los niños comenzó a aparecer a finales de la década de 1990, particularmente en niños de minorías étnicas. Estos fueron de Pakistán, Medio Oriente o África-Caribe; de 12 a 16 años de edad; y caracterizado por una severa resistencia a la insulina según se evaluó mediante la hiperinsulinemia.
Una encuesta de la Unidad de Vigilancia Pediátrica Británica (UVPB) en 2005, detectó una incidencia de 0,53 casos nuevos por 100.000 habitantes por año. Esto se compara con una incidencia de 28 casos por 100.000 habitantes por año para niños de 0 a 14 años con diabetes tipo 1 en 2013.
Aunque más del 50% de los niños afectados fueron de origen blanco del Reino Unido, la probabilidad de tener un niño con diabetes tipo 2 recién diagnosticada fue 14 veces mayor para un niño de origen del África Caribeña o del Sur de Asia. La Auditoría Nacional de Diabetes Pediátrica para 2013/14 identificó a unos 500 niños y jóvenes con diabetes tipo 2, en comparación con más de 26000 con diabetes tipo 1. Se llevó a cabo una segunda encuesta UVPB en 2015/16 y es probable que muestre un aumento significativo en la incidencia.
► Patología y evolución de la enfermedad
La diabetes tipo 2 (DM2) en niños y jóvenes es claramente diferente a la diabetes tipo 1, y la patología subyacente es similar a la de los adultos con diabetes tipo 2; es decir, la resistencia a la insulina y el fallo de las células beta. Sin embargo, actualmente se sabe que la diabetes tipo 2 tiene características únicas, incluyendo una progresión más rápida de la insuficiencia pancreática de células beta, una menor respuesta a los tratamientos, un inicio más temprano y una progresión más rápida de las complicaciones.
También pueden existir subgrupos de niños que tienen diferentes tasas de progresión de la enfermedad. La DM2 también se asocia frecuentemente con otras características de la resistencia a la insulina o al síndrome metabólico. Estas incluyen obesidad, dislipidemia, hipertensión, albuminuria, hiperandrogenismo ovárico, enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), y apnea obstructiva del sueño. También hay un componente de inflamación sistémica estimada por una proteína C-reactiva, citoquinas inflamatorias y recuentos de leucocitos elevados.
La historia natural en la infancia comienza con la hiperinsulinemia en ayunas, exacerbada por la obesidad.
Esto es seguido por la hiperglucemia postprandial, cuando las células beta pancreáticas son incapaces de mantener los niveles de insulina circulantes como respuesta a una carga de glucosa (tolerancia alterada a la glucosa en una prueba de tolerancia a la glucosa). Debido a una combinación de la toxicidad de los lípidos y la glucosa en las células beta, aumentando la resistencia tisular a la insulina y la producción de glucosa hepática, se produce la hiperglucemia en ayunas.
En la historia natural temprana hay una pérdida de la primera fase de la respuesta a la insulina. Hay una segunda fase de hiperinsulinemia en respuesta a una prueba oral de tolerancia a la glucosa, pero una pérdida progresiva como esa lleva a que muchos adultos afectados eventualmente se conviertan en insulino dependientes. La resistencia a la insulina significa una respuesta alterada a las acciones fisiológicas de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas y sobre la función endotelial.
Los principales tejidos afectados por la resistencia a la insulina son el hígado, el músculo y la grasa.
|
Las Opciones de Tratamiento para la Diabetes tipo 2 en Adolescentes y Jóvenes (TODAY en inglés) fue un hito clínico que comparó los efectos de la metformina, la metformina más rosiglitazona e intervenciones en el estilo de vida sobre el control de la glucosa de 677 jóvenes con diabetes tipo 2. Hubo una pérdida rápida del control glucémico en muchos de los participantes, a pesar de que sólo tenían una corta duración de la diabetes (menos de 1 año).
La tasa de pérdida de control de la glicemia -incluso con terapia- fue significativamente más rápido que las tasas publicadas en adultos. En el mismo estudio, muchos de los participantes tenían evidencia de complicaciones microvasculares y factores de riesgo para complicaciones macrovasculares en el momento del diagnóstico:
- 14% de los participantes tenían presión arterial igual o superior al percentil 95
- 13% tenían microalbuminuria
- 80% tenían bajo nivel de colesterol HDL
- 10% tenía aumento de los triglicéridos
Estas complicaciones parecen progresar más rápido en niños que en adultos: un estudio en First Nation Canadians con diabetes tipo 2 infantil mostró que las complicaciones neurológicas aparecieron dentro de los 5 años del diagnóstico; y que las complicaciones importantes tales como diálisis, ceguera o amputación, aparecen a partir de los 10 años posteriores al diagnóstico.
► Diagnóstico incluyendo historia e investigación
La diabetes es diagnosticada según la Organización Mundial de la Salud (Véase el recuadro 1). Actualmente esto requiere un ayuno o una determinación de glucosa al azar capilar o venosa; o una medida de la hemoglobina glicosilada.
Las características clásicas de la diabetes tipo 2 en la infancia incluyen una presentación con síntomas durante la segunda década de vida, con una edad media de diagnóstico de alrededor de 13 años. Esto corresponde aproximadamente con el pico del crecimiento y con la resistencia a la insulina fisiológica asociada. Se afectan más las niñas que los niños en una relación de aproximadamente 2:1, y esto puede estar relacionado con las diferencias de género en la masa grasa corporal.
La diabetes tipo 2 afecta a niños de todas las etnias, pero en el Reino Unido afecta de forma desproporcionada a los de descendencia de los países no europeos, por ejemplo niños de origen surasiático (Pakistán, India, Bangladesh, Sri Lanka) o de África Caribeña. La diabetes tipo 2 afecta desproporcionadamente a las familias con menor nivel socioeconómico.
En el 85% hay una fuerte historia familiar de diabetes tipo 2 o enfermedad cardiovascular, a menudo en un padre, hermano o abuelos.
No es raro que los niños sean identificados co-incidentalmente, aparentemente asintomáticos, en un centro de atención primaria o al medir la glucosa a otro miembro de la familia con diabetes. Sin embargo, una minoría se presenta con una descompensación metabólica y cetoacidosis diabética.
Otro grupo se puede presentar con una deshidratación severa hiperosmolar no-cetósica, que tiene un alto riesgo de mortalidad.
Por último, la diabetes tipo 2 es una enfermedad no autoinmune y no asociada a HLA. Los principales diagnósticos diferenciales de la diabetes tipo 2 se muestran en el recuadro 2. No se puede destacar con suficiente fuerza si hay alguna duda sobre el diagnóstico de la diabetes tipo 2, entonces es mucho más seguro comenzar el tratamiento con insulina y luego revisar el diagnóstico.
Ciertos eventos en la vida temprana pueden estar asociados con el desarrollo del síndrome de resistencia a la insulina y con la diabetes tipo 2 y se puede preguntar en la historia. Los niños nacidos pequeños para la edad gestacional tienen un mayor riesgo de resistencia a la insulina debido a la disminución del crecimiento intrauterino; estos niños también tienen un aumento del riesgo de adrenarca prematura. También es importante preguntar en la historia acerca de otras características relacionadas con el síndrome metabólico.
En las niñas preguntar si tuvieron la menarca y a qué edad. Preguntar si los periodos son regulares, son dolorosos o pesados, y si tienen pelo corporal excesivo.
En segundo lugar, considerar el riesgo de apnea obstructiva del sueño y preguntar si ronca de noche o tiene somnolencia en el día.
En tercer lugar considerar la depresión; muchos niños afectados tienen baja autoestima, se sienten mal con su cuerpo y tienen bajos niveles de motivación; esto está subdiagnosticado.
Otros problemas de salud relacionados con la obesidad incluyen problemas tales como epífisis femoral superior resbaladiza; pancreatitis, colecistitis, e hipertensión intracraneal idiopática.
En el examen, casi todos los niños afectados tienen sobrepeso u obesidad, con un índice de masa corporal por encima del percentil 85 por edad y sexo.
A menudo hay acantosis nigricans, una piel aterciopelada pigmentada que afecta a las flexiones de la piel como cuello, axilas e ingles: esta es una manifestación de la resistencia a la insulina.
La presión sanguínea a menudo se eleva (presión arterial sistólica o diastólica por encima del percentil 95 para la edad y la talla).
► Investigaciones
La esteatosis hepática está presente en el 25-45% de los adolescentes con diabetes mellitus tipo 2
Es necesaria una glucosa capilar o plasmática o venosa para hacer el diagnóstico de diabetes mellitus. También es útil tener una HbA1c basal, para proporcionar una estimación de la duración de la hiperglucemia antes del diagnóstico. Además de las mediciones de rutina de altura, peso y presión arterial, se deberían incluir otras investigaciones en el momento del diagnóstico como una evaluación de la producción de cetona; urea y electrolitos para evaluar la osmolaridad y la deshidratación; evaluación de infección (tracto urinario, tracto respiratorio, piel); autoanticuerpos de diabetes tipo 1; y función hepática basal.
La presencia de autoanticuerpos de diabetes tipo 1 sugiere el diagnóstico de diabetes tipo 1, y una necesidad más temprana de terapia con insulina.
Las enzimas hepáticas aumentadas a más del doble del límite superior de la normalidad son sugerentes de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). La esteatosis hepática está presente en el 25-45% de los adolescentes con diabetes mellitus tipo 2, y es parte del espectro del EHGNA. La EHGNA es la causa más común de cirrosis en niños en el Reino Unido.
Después de la fase aguda, tan pronto como se corrige cualquier descompensación metabólica, se deberían incluir otras evaluaciones basales como una muestra de sangre para lípidos y colesterol; primera orina de la mañana para relación albúmina creatinina; y pesquisa de retinopatía. La hipertrigliceridemia y la disminución del colesterol HDL son características de la dislipidemia asociada con la diabetes tipo 2. Otros hallazgos incluyen lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) aumentada, LDL-c elevado, lipoproteína a elevada y el aumento de las pequeñas partículas densas de LDL.
La disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa, el aumento de la glicosilación de la lipoproteína y el aumento de la oxidación de la lipoproteína significa que las lipoproteínas son más aterogénicas, lo que aumenta el riesgo cardiovascular para estos niños.
La albuminuria (ya sea micro o macro) está presente en el momento del diagnóstico en una proporción significativa de adolescentes con diabetes mellitus tipo 2, y la prevalencia aumenta con la duración de la diabetes.
Deben realizarse las fotografías digitales de retina basales tan pronto como sea prácticamente posible después del diagnóstico como parte del programa nacional de pesquisa de retinopatía.
► Manejo
Se publicó una revisión útil por la Sociedad Internacional para la Diabetes Pediátrica y Adolescente, de la que se informó este artículo. El énfasis principal del manejo es la modificación del estilo de vida. Los objetivos globales de manejo son lograr la pérdida de peso; y lograr un aumento en la capacidad de ejercicio.
El riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en adultos aumenta con la duración de la diabetes y con la falta de control de la glucemia, y esto también se ha demostrado en la diabetes en la infancia, por lo que es vital lograr y mantener el control metabólico a través de la normalización de la glucemia; y el control de las comorbilidades incluyendo la hipertensión, la dislipidemia, la nefropatía, y la enfermedad hepática grasa no alcohólica. Reducir la tasa de complicaciones puede requerir un control más estricto de la glucosa en la diabetes tipo 2 en la infancia que en la diabetes tipo 1 infantil.
La educación en torno a la modificación del estilo de vida no solo es del niño, sino también de su familia. Toda la familia puede necesitar educación para entender los principios del tratamiento de la diabetes tipo 2 y la importancia crítica de los cambios en el estilo de vida para prevenir las complicaciones crónicas.
Toda la familia debería ser alentada a cambiar la consistencia de la dieta con las recomendaciones de una alimentación saludable, incluyendo asesoramiento individualizado para la reducción de peso, reducción de la ingesta de grasas totales y saturadas, y el aumento de la ingesta de fibra. Las áreas clave que se han encontrado importantes en los niños incluyen la eliminación de los refrescos y jugos azucarados; realizar las comidas en horario y en un solo lugar, sin otra actividad (por ejemplo, TV), e idealmente con el grupo familiar; control de las porciones reduciendo el tamaño por porción; y limitar la comida de alta densidad de grasa y de calorías en el hogar.
El manejo del ejercicio implica desarrollar programas de ejercicio individual que sean agradables, asequibles para la familia y que participe al menos otro miembro de la familia. Las familias deberían ser alentadas a desarrollar un programa de ejercicio diario, incluyendo la reducción del tiempo sedentario.
Las oportunidades pueden incluir el uso de escaleras en lugar de ascensores; caminar parte del camino a la escuela; usar una máquina de ejercicios en casa, o DVDs de ejercicios; y caminar con un miembro de la familia después de la escuela. Las recomendaciones de las guías del Reino Unido con al menos una hora al día de ejercicio hasta el cansancio no suelen ser posibles para los niños con diabetes tipo 2, al menos inicialmente. Cualquier ejercicio es beneficioso, y promover objetivos alcanzables con un aumento gradual, puede evitar la desilusión.
La auto-monitorización de la glucemia capilar es muy importante en la infancia para detectar la hiperglucemia y su respuesta a las intervenciones. Esto debería realizarse con regularidad e incluir una combinación de controles de glucosa en ayunas y posprandial (aproximadamente 1,5 horas después de las comidas).
Una vez que se han alcanzado los objetivos, la frecuencia de la monitorización puede reducirse a 2-3 controles en ayunas y 2-3 controles capilares post-prandiales por semana. Se deben realizar controles con más frecuencia durante las enfermedades intercurrentes. Claramente, los niños que reciben tratamiento con insulina deberían realizar controles más frecuentes. La hemoglobina glicosilada debería evaluarse cada 3 meses si está bajo tratamiento con insulina.
La terapia de primera línea siempre debería ser siempre la metformina
Los objetivos de la terapia farmacológica son disminuir la resistencia a la insulina (por ejemplo, metformina), aumentar la secreción de insulina (por ejemplo sulfonilureas), enlentecer la absorción de glucosa postprandial (acarbosa, no se recomienda en niños), o finalmente aumentar la entrada de la glucosa en las células (insulina).
La terapia de primera línea siempre debería ser siempre la metformina, ya que existe una base razonable de evidencia para su uso, y un buen perfil de seguridad, sin riesgo de hipoglucemia. Es una práctica estándar en el Reino Unido iniciar la terapia con metformina a partir del diagnóstico, junto con la dieta, el ejercicio y la modificación del estilo de vida.
La metformina pertenece a una clase de fármacos llamados biguanidas, y actúa sobre los receptores de insulina en la grasa, músculo e hígado. Reduce la producción de glucosa hepática disminuyendo la gluconeogénesis; aumenta la absorción de glucosa estimulada por insulina; puede tener algún efecto en la reducción del apetito; y puede reducir la HbA1c en 1-2%.
Un reciente ensayo controlado aleatorizado grande que compara 3 regímenes de tratamiento encontró que la monoterapia con metformina sola estaba asociada con un control glucémico duradero en cerca de la mitad de los niños y adolescentes con diabetes tipo 2. Sin embargo, puede tener efectos secundarios intestinales incluyendo dolor abdominal transitorio, diarrea y náuseas.
La dosis inicial habitual es de 500 mg una vez al día, aumentando durante 6-8 semanas hasta la dosis máxima tolerada, o 2 g/día, divididas en 2 dosis. Sin embargo, hay una preparación líquida disponible (250 mg/5 ml), que permite una titulación más lenta de la dosis; o alternativamente, una preparación de liberación prolongada. También está la ventaja de que para las niñas con la complicación del síndrome de ovárico poliquístico, la metformina puede normalizar las anomalías ovulatorias. Esto puede, por supuesto, aumentar el riesgo de embarazo y las niñas necesitan ser asesoradas sobre este punto.
Si no hay control glucémico adecuado con la metformina, entonces es actualmente una práctica estándar en el Reino Unido añadir insulina. A pesar de la hiperinsulinemia y de la resistencia a la insulina, dosis relativamente pequeñas de una preparación analógica de insulina de acción prolongada puede ser eficaz sin bolos en las comidas. Si a pesar de la terapia de insulina de acción prolongada, el control glucémico sigue siendo subóptimo, debería agregarse insulina rápida o de acción corta para la hiperglucemia posprandial.
Los efectos secundarios de la insulina son la hipoglucemia y el aumento de peso; así que claramente este no es un agente ideal. Lamentablemente, el mejor ensayo controlado aleatorizado hasta la fecha compara regímenes que incluyeron rosiglitazona, una tiazolidinediona que está restringida para su uso en Europa debido a una posible asociación con eventos cardiovasculares en personas mayores con diabetes tipo 2. Se necesita desesperadamente evidencia de agentes alternativos de segunda línea para el control de la glucemia en la diabetes tipo 2. Las cuestiones relativas a los desafíos de llevar a cabo ensayos clínicos en este grupo de edad están ampliamente desarrollados en un reciente documento de consenso.
Todos los demás agentes no están actualmente aprobados para su uso en niños y jóvenes menores de 18 años de edad. Estos agentes incluyen sulfonilureas y meglitinida/repaglinida, que actúan aumentando la secreción de insulina. El principal efecto adverso es la hipoglucemia, que puede ser prolongada. Las tiazolidinedionas tampoco se recomiendan para su uso en niños. Trabajan aumentando la sensibilidad a la insulina en el músculo, la grasa y el hígado. Los efectos secundarios incluyen aumento de peso y edema. Los inhibidores de la alfa glucosidasa tales como acarbosa reducen la absorción de carbohidratos en el intestino, y causan flatulencias lo que limita la adhesión al tratamiento.
Los incretin miméticos son más prometedores y muchos ensayos están en curso para evaluar el beneficio en los niños. Los agonistas de los receptores péptido-1 de tipo glucagon (GLP-1) son secretados por las células L en el intestino delgado en la circulación en respuesta a los alimentos. Actúan sobre las células beta pancreáticas para aumentar la secreción de insulina. También suprimen la secreción de glucagón, prolongan el vaciado gástrico y aumentan la saciedad.
Se degradan rápidamente por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). Los efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos y mareos, que pueden mejorar con el tiempo; y son administrados por inyección. Los inhibidores de DPP-IV inhiben a la enzima que descompone GLP-1, dando como resultado concentraciones más altas de GLP-1; sin embargo a diferencia de los agonistas GLKP-1, no tienen efecto sobre el vaciado gástrico, la saciedad o la pérdida de peso. Sin embargo, pueden darse por vía oral.
La cirugía bariátrica puede ser considerada en el futuro para los adolescentes con complicaciones relacionadas con la obesidad, incluida la diabetes tipo 2. La derivación gástrica tiene complicaciones significativas incluyendo malabsorción de vitaminas y minerales esenciales. Sin embargo, las bandas gástricas parecen tener una menor morbilidad y mortalidad; y se asocia con una tasa de remisión del 70% en los adultos.
► Seguimiento
La revisión anual para niños con diabetes tipo 2 debería incluir una reevaluación de las comorbilidades para incluir el grado de obesidad, la enfermedad hepática no alcohólica, la dislipidemia, la hipertensión, las irregularidades menstruales, la apnea obstructiva del sueño, el estado de ánimo y el afecto. Las investigaciones deben incluir la presión arterial en cada visita (promedio de 3 mediciones usando un manguito de tamaño apropiado); altura, peso e IMC en cada visita; estilo de vida, dieta y evaluación del ejercicio; y los controles anuales que incluyan pruebas de función hepática, lípidos y colesterol como una pesquisa; primera orina de la mañana para la proporción de albúmina creatinina; pesquisa de retinopatía.
Prevención
En el Reino Unido los autores no vieron el rápido aumento de la diabetes tipo 2 infantil que se esperaba hace 10 años. Sin embargo, el gran número de niños con obesidad y alteración de la tolerancia a la glucosa sugiere que todavía existe el potencial de un mayor número de niños que pueden desarrollar diabetes tipo 2. La prevención de la diabetes tipo 2 infantil requiere la prevención de la obesidad, particularmente en grupos de riesgo como los niños de minorías étnicas.
La prevención primaria de la diabetes tipo 2 consiste en revertir las tendencias de alimentación y comportamiento sedentario en los hogares, escuelas y comunidades lo que conduce al exceso de ingesta de calorías y a la disminución del gasto energético. El reciente informe de Salud Pública de Inglaterra sugiere que la reducción de la ingesta de azúcar es un documento importante que necesita ser implementado en su totalidad.
⇒ Comentario:
El presente informe destaca que la diabetes tipo 2 en la infancia es una enfermedad agresiva que lleva al desarrollo precoz de complicaciones. Se presenta por lo general en niños obesos cercanos a la pubertad, con síntomas osmóticos o como hallazgo en un control rutinario; una pequeña proporción pueden presentarse con cetoacidosis diabética.
Se destaca el rol preponderante del cambio en los hábitos de vida, no solo del niño o el adolescente sino en toda la familia. Es necesario un adecuado plan alimentario para disminuir la ingesta calórica y un aumento de la actividad física para incrementar el gasto energético. La terapia medicamentosa de primera línea es la metformina que deberá ajustarse en cada caso. Continúan las investigaciones de diferentes alternativas terapéuticas.
Cuadro 1
|
Diagnóstico de diabetes La diabetes se diagnostica cuando: • La glucemia en ayunas es igual o mayor a 126mg/dl. • La glucemia post desafío es igual o mayor a 200mg/dl. Esto debe ser tomado como lo define la Organización Mundial de la Salud, utilizando una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75g de anhidro glucosa disuelta en agua. • Síntomas de sed, poliuria, cansancio y pérdida de peso y una glucemia al azar igual o mayor a 200mg/dl. Esto puede realizarse en cualquier momento del día independientemente del momento de la última comida. • HbA1c mayor a 6,5% utilizando un ensayo DCCT alineado. No es necesario realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa si se puede diagnosticar la diabetes utilizando los criterios en ayunas o al azar. La glucemia en ayunas alterada y la tolerancia a la glucosa alterada son estados intermedios en la patogénesis del desorden del metabolismo de los carbohidratos, pero NO son diabetes mellitus. |
Cuadro 2
|
Diagnóstico diferencial de la diabetes tipo 2 en niños • Diabetes tipo 1. Está asociada con anticuerpos de diabetes en cerca del 85% de los niños afectados, y los niños tienen un requerimiento absoluto de insulina. •Aparente diabetes tipo 2 con autoinmunidad coexistente. En cerca del 10% de los niños con un diagnóstico aparente de diabetes tipo 2 se encuentran anticuerpos para Glutamato decarboxilasa (GAD65), células de los islotes (ICA), o insulina (IAA). La función de las células beta pancreáticas es significativamente menor en niños con anticuerpos positivos, y hay un desarrollo más rápido de dependencia a la insulina. Es probable que estos niños tengan diabetes tipo 1 con obesidad. •Diabetes "flatbush". Este tipo de diabetes puede verse en niños de origen africano caribeño, con una fuerte historia familiar, a veces autosómica dominante, y con preponderancia femenina sin asociación con el HLA y con anticuerpos negativos para diabetes. Estos niños pueden presentarse con cetoacidosis o cetosis y requieren insulina inicialmente; pero pueden destetarse de la insulina mientras mantengan un relativamente buen control glucémico. •Diabetes monogénica (formalmente Madurez de la Diabetes de los Jóvenes). Generalmente se presenta en familias con una historia autosómica dominante; afecta a no más del 1% de los niños con diabetes; no está asociada con obesidad más allá de la prevalencia en la población; y no está asociada con resistencia a la insulina. |
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa