El síndrome mielodisplásico (SMD) comprende un grupo muy heterogéneo de neoplasias malignas mieloides con historias naturales muy distintas. La prevalencia aumenta con la edad y afecta con más frecuencia a hombres que a mujeres. La exposición a quimioterapia o radioterapia previa es un factor a considerar. Existe un aumento del riesgo de infecciones, sangrado y transformación a leucemia mieloide aguda (LMA).

El síndrome mielodisplásico (SMD) generalmente se sospecha por la presencia de citopenia en un análisis de sangre periférica de rutina.

Esto impulsa la evaluación de la morfología de las células de la médula ósea (aspirado) y la celularidad (biopsia). Un conteo manual de blastos en la médula ósea es fundamental para la evaluación del riesgo.

Los pacientes con SMD se pueden estratificar de acuerdo con varios sistemas de puntuación aceptados internacionalmente. El IPSS original y el IPSS-R modificado son los sistemas más utilizados. Estos dos sistemas también son importantes porque sirven como parte de los principales criterios de elegibilidad para ensayos clínicos de registro pasados y en curso. Recientemente, se han incorporado datos moleculares para calcular el pronóstico en SMD, dando como resultado la nueva clasificación IPSS-M.

Se necesitan varios otros puntos de datos importantes al tomar decisiones terapéuticas. Estos incluyen la edad del paciente, el tipo y la gravedad de la comorbilidad, importancia y número de citopenias, necesidades transfusionales, presencia de alteraciones genómicas específicas (ahora calculadas por el IPSS-M), porcentaje de blastos, perfil citogenético, potencial para trasplante alogénico de células madre (aloSCT) y, lo que es más importante, tratamiento previo con un agente hipometilante (HMA). Esto es fundamental ya que la biología y la historia natural de los pacientes con SMD que han sido tratados con un HMA es muy diferente de la de los pacientes no tratados previamente con dicho agente con sistemas de puntuación IPSS e IPSS-R similares.

El diagnóstico de SMD generalmente se sospecha en base a la presencia de citopenia y se confirma mediante la realización de una aspiración y biopsia de médula ósea. Ambos procedimientos proporcionan información diferente.

• El aspirado de médula ósea permite una evaluación detallada de la morfología celular y la evaluación del porcentaje de blastos.
   
• La biopsia de médula ósea permite determinar la celularidad y la arquitectura de la médula ósea. El diagnóstico se establece por la presencia de displasia.

Se han establecido varias clasificaciones morfológicas. La más reciente es la clasificación de la OMS de 2022. Bajo esta clasificación, SMD ahora es neoplasia mielodisplásica (siglas SMD). El autor de este trabajo afirma que cambiar el nombre es un error ya que estos trastornos son claramente sindrómicos y no solo neoplasias.

Se necesitan varias pruebas adicionales para completar la evaluación de laboratorio de un paciente con SMD. Está bien establecido que los patrones citogenéticos son muy heterogéneos. La citogenética es de importancia para calcular el pronóstico de los pacientes y, en algunos subgrupos, para seleccionar la forma de terapia más eficaz. La clasificación de riesgo citogenético más reciente en SMD incluye 5 subgrupos diferentes que incluyen 20 alteraciones diferentes.

> 2.1 ICUS, hematopoyesis clonal de potencial indeterminado y CCUS

En general, el diagnóstico es obvio en pacientes con exceso de blastos.

El problema está en pacientes sin exceso de blastos donde el diagnóstico se basa en displasia.

La evaluación clínica es necesaria en pacientes con evidencia mínima o no diagnóstica de displasia. En estos casos, se recomienda excluir otras causas de citopenia.

Las pruebas de rutina incluyen el análisis de anemia y trombocitopenia, y la exclusión de la causa de la pérdida de sangre o procesos inflamatorios. Cuando se sospecha, se debe considerar la evaluación del tracto gastrointestinal.

Una vez que se excluyen otras posibles causas de citopenia, las herramientas adicionales, incluida la evaluación citogenética, la citometría de flujo y, más recientemente, la secuenciación del ADN, pueden ayudar a definir el diagnóstico y predecir los resultados del paciente.

Se considera que los pacientes con citopenia pero sin displasia tienen citopenia idiopática de significado indeterminado (ICUS). La presencia de una mutación somática en el contexto de citopenias sin criterios diagnósticos de SMD ahora se considera una citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS). Esta distinción está respaldada por datos que sugieren que, aunque cerca del 25 % de los pacientes con ICUS pueden finalmente desarrollar SMD o LMA, este riesgo aumenta significativamente en presencia de una mutación clonal del 9 % al 82 % a los 5 años, particularmente en el presencia de patrones de mutación altamente predictivos. Por lo tanto, es esencial una evaluación detallada y un diagnóstico diferencial cuidadoso entre ICUS, CCUS y SMD (tabla 1).

Tabla 1. Características de ICUS/CHIP/CCUS. Abreviaturas: CCUS, citopenia clonal de significado indeterminado; CHIP, hematopoyesis clonal de potencial indeterminado; ICUS, citopenia idiopática de significado indeterminado; SMD, síndromes mielodisplásicos.

El pronóstico de los pacientes con SMD es muy heterogéneo y de ahí la necesidad de desarrollar sistemas que permitan estratificar el riesgo y ayudar en el momento y elección de la terapia. El sistema más comúnmente aceptado es el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R). Recientemente se han incorporado datos genómicos dando como resultado la nueva clasificación IPSS-M.

Durante la última década, se han publicado varios estudios muy importantes que describen un análisis exhaustivo de la incidencia y el impacto clínico de múltiples lesiones genéticas en los SMD.

A pesar de la heterogeneidad de algunos de estos estudios, las mutaciones en genes como RUNX1, TP53 o EZH2 se han asociado consistentemente con un pronóstico adverso, mientras que las mutaciones en el factor SF3B1 se asocian con resultados favorables y supervivencia prolongada.

> 5.1 Marco conceptual actual para la terapia de SMD en 2023

Se dividieron a los pacientes en seis categorías diferentes. Primero está el subgrupo de pacientes sin diagnóstico morfológico de SMD que incluye ICUS, CHIP y CCUS. A continuación, se dividieron a los pacientes con SMD en riesgo menor o mayor, pero los dividieron en función de si han estado expuestos a un HMA: SMD de menor riesgo, falla de HMA de menor riesgo, mayor riesgo y falla de HMA de mayor riesgo.

Finalmente, un grupo de pacientes con un pronóstico extremadamente pobre es el de los pacientes con LMA que evolucionan de SMD, particularmente después de una terapia basada en HMA. El autor expresa que no se discutirá este último subgrupo de pacientes en esta revisión.

> 5.2 Tratamiento de ICUS/CHIP/CCUS

Actualmente no hay datos que respalden el tratamiento de pacientes con ICUS/CHIP/CCUS. Las personas con ICUS tienen un riesgo muy bajo de progresar a neoplasia mieloide (NM). Estos individuos podrían ser seguidos en forma ambulatoria. Los pacientes con CHIP y CCUS presentan alteraciones moleculares, y en particular en el contexto de citopenia (CCUS), deben ser seguidos con mayor frecuencia. Varias instituciones están desarrollando "clínicas CHIP" para seguir a estos pacientes y desarrollar pautas de atención.

Otro hallazgo importante asociado con CHIP/CCUS no es solo el mayor riesgo de transformación a NM sino también el riesgo colateral de comorbilidades asociadas. Las terapias dirigidas a esas comorbilidades, es decir, las enfermedades cardiovasculares, están justificadas y deben monitorearse en ensayos clínicos.

> 5.3 Opciones para pacientes con SMD de menor riesgo

La terapia en este subgrupo de pacientes se basa en las necesidades de transfusión. En general, los pacientes que no dependen de las transfusiones suelen observarse hasta que se vuelven dependientes de las mismas. Este concepto está siendo cuestionado actualmente.

El uso de agentes estimulantes de eritrocitos (ESA) es una práctica común.  

Un curso de ESA con o sin G-CSF no está contraindicado en la mayoría de los pacientes con SMD de bajo riesgo con anemia significativa sin otra citopenia. Los datos indican que la incorporación temprana de estos agentes es más efectiva. Se mantiene la terapia durante al menos 3 meses para juzgar la eficacia. En los pacientes que responden, se continua hasta que se pierde el efecto de la transfusión.

- Luspatercept: es el estándar de atención de pacientes dependientes de transfusiones con glóbulos rojos que no han respondido, han perdido respuesta o no son candidatos a un ESA.

La lenalidomida está aprobada para pacientes con SMD de menor riesgo, anemia y alteración del cromosoma 5. El grado de respuesta con lenalidomida en pacientes con SMD de menor riesgo, anemia, buen recuento de plaquetas y SMD-5q lo convierte en el estándar de atención para este subgrupo de pacientes. Esto se ve reforzado por los datos sobre la supervivencia en los pacientes que respondieron. El autor no considera este agente en pacientes con trombocitopenia.

Según los resultados de un estudio aleatorizado de fase III, la lenalidomida puede considerarse una opción para pacientes seleccionados dependientes de transfusiones de glóbulos rojos sin SMD-5q. La evaluación del estado de la mutación TP53 podría ser aconsejable en pacientes con SMD-5q antes de comenzar la terapia con lenalidomida. Aunque la evidencia actual no respalda la suspensión del tratamiento con lenalidomida en pacientes con mutaciones en TP53, estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o progresión.

- Azanucleósidos: tres azanucleósidos están aprobados para SMD: 5-azacitidina y 5-aza-2´-desoxicitidina (decitabina) y en 2020 decitabina/cedazuridina oral (dac/ced oral, ASTX727).

Tanto la 5-azacitidina como la decitabina se usan en los EE. UU. en pacientes con enfermedad de menor riesgo que dependen de transfusiones. La mayoría de los pacientes tratados con estos agentes fracasaron o no fueron candidatos para ASA o la

lenalidomida. Aunque los resultados de los estudios aleatorios serán necesario para determinar si estos agentes pueden modificar la historia natural de la enfermedad de bajo riesgo y ser considerados estándar de atención en el entorno de primera línea o después del ASA, los datos recientes respaldan el uso de estos agentes en dosis más

bajas, particularmente en pacientes con características más adversas .

- Terapia inmunológica: esta es un área de controversia. Se acepta que un subgrupo de pacientes con SMD se caracteriza por una desregulación de la inmunidad tanto celular como innata. En base a esto, será lógico que el uso de agentes inmunomoduladores podría tener un beneficio terapéutico en SMD. El grupo NIH fue pionero en este enfoque. Los agentes estudiados incluyen globulina antitimocito (ATG), ciclosporina, esteroides.

Se informó que alemtuzumab, un anticuerpo contra CD52, tiene una actividad significativa en pacientes con SMD que se prevé que respondan a la terapia inmunosupresora. Sin embargo, el predictor de respuesta más importante para los autores del presente trabajo ha sido la presencia de hipocelularidad de la médula.

- Trasplante alogénico de células madre:  generalmente no se recomienda alloSCT en pacientes con enfermedad de menor riesgo en la presentación inicial. Dicho esto, debido al tiempo requerido para la identificación del donante, se remitieorn a todos los posibles pacientes candidatos a una consulta de trasplante en previsión de necesidades futuras.

Pacientes candidatos a alloSCT y que hayan estado expuestos a múltiples terapias (factores de crecimiento, lenalidomida, azanucleósidos,etc.) deben ser considerados para el trasplante. Estos pacientes también son candidatos para ensayos clínicos. Aquellos con síndromes mielodisplásicos hipoplásicos que son jóvenes deben ser considerados para alloSCT desde el principio.

- Medidas de soporte en SMD: los autores no recomiendan antibióticos de forma rutinaria en pacientes con neutropenia aislada y SMD que no reciben algún tipo de terapia citotóxica o inmunosupresora. Utilizan antibióticos profilácticos en pacientes recibiendo terapia activa. Se indica quelación de hierro en pacientes con niveles de ferritina superiores a 2500 ng/ml, pero se considera a todos estos pacientes para un ensayo clínico de quelación de hierro.

- Agentes trombomiméticos: deben usarse con precaución y probablemente solo en pacientes refractarios sin otras opciones.

> 5.4 Opciones para pacientes con SMD de bajo riesgo en recaída o refractarios y nuevos agentes en investigación en SMD de bajo riesgo

En la actualidad no hay ningún fármaco aprobado para pacientes con SMD de bajo riesgo con fracaso de HMA. La única opción activa es alloSCT. De lo contrario, los pacientes deben ser considerados para un ensayo clínico de investigación.

> 5.5 Opciones para pacientes recién diagnosticados con SMD de alto riesgo

Las opciones para pacientes con SMD de mayor riesgo no han evolucionado significativamente desde la última versión de este documento. Los azanucleósidos siguen siendo el estándar de atención de la mayoría de los pacientes.

Ningún estudio ha comparado la 5-azacitidina versus decitabina. Aunque las tasas de respuesta parecen ser similares, solo la 5-azacitidina se ha asociado con una mejora de la supervivencia en un ensayo aleatorizado. En base a esto, se considera la terapia estándar con 5-azacitidina como tratamiento de primera línea en SMD de alto riesgo.

- Quimioterapia similar a la LMA: El estudio aleatorizado AZA-001 no fue diseñado para demostrar la superioridad de la 5-azacitidinaversusTerapia similar a la LMA. La razón de esto es que la mayoría de los investigadores no consideraron a sus pacientes candidatos para dicha terapia. Por lo tanto, la pregunta es quién puede ser candidato para la terapia de LMA.

En la práctica, esto se restringe a pacientes más jóvenes con una alta probabilidad de respuesta a la terapia, como pacientes diploides o candidatos para alloSCT. Rara vez se usó la terapia de AML en pacientes mayores o en aquellos con citogenética de bajo riesgo o mutación TP53.

- AlloSCT: Todos los pacientes candidatos potenciales para alloSCT deben ser asesorados sobre las posibilidades de someterse a alloSCT. De manera óptima, los pacientes se inscribirán en un ensayo clínico específico de SMD de alloSCT. Aunque alloSCT se debe considerar para pacientes con SMD de mayor riesgo, este puede no ser el caso en aquellos con mutaciones de alto riesgo como TP53, en quienes, en opinión del autor, se debe considerar el trasplante solo si hay un donante óptimo disponible, respuesta óptima previa al trasplante. se ha obtenido y si se consideran dosis más bajas de 5-azacitidina o decitabina después del trasplante. También se pueden administrar dosis más bajas de 5-azacitidina.

> 5.6 Enfoques de investigación para pacientes con SMD más altos

Los resultados del ensayo AZA-001 aún representan el mejor estándar de atención para pacientes con enfermedad de mayor riesgo. En ese estudio, los pacientes con SMD de mayor riesgo fueron aleatorizados para recibir azacitidina o el tratamiento elegido por el investigador. La supervivencia global (24 meses) fue significativamente superior a la del control.

Aunque se discute que la mediana de supervivencia de los pacientes con SMD de alto riesgo sea de 24 meses y probablemente más corta, estos resultados siguen representando los mejores datos de un ensayo aleatorizado en este entorno y, por lo tanto, la azacitidina como agente único constituye el objetivo para mejorar.

> 5.7 La falla de HMA sigue siendo una importante necesidad insatisfecha en MDS

El pronóstico de los pacientes con falla HMA es muy pobre. La historia natural difiere entre los pacientes que aún se encuentran en una categoría de menor riesgo, donde la supervivencia es de 15 a 17 meses, frente a aquellos con falla de mayor riesgo que tienen una supervivencia de 4 a 6 meses.

En la actualidad, no existe una terapia que haya demostrado tener una actividad significativa para este grupo de pacientes. Para los pacientes con mayor riesgo de fracaso de HMA, las opciones que se han investigado incluyeron rigosertib, venetoclax, guadecitabina, entre varios.

> 5.8 Incorporación de la medicina de precisión en SMD

Uno de los principales avances en la investigación de SMD ha sido la incorporación de ensayos NGS, primero en el laboratorio y ahora en la clínica. Estos datos no solo permiten una mejor comprensión y pronóstico de la enfermedad, sino también el diseño de enfoques específicos para pacientes con SMD.

Los genes de interés incluyen SF3B1, IDH2, IDH1, Flt-3, p53 y el pequeño subconjunto de pacientes con enfermedad mutada en NPM1. SF3B1 está involucrado en el empalme de genes y es el gen mutado más comúnmente en SMD.

Una mejor comprensión de la fisiopatología de los SMD está dando como resultado enfoques más nuevos para los pacientes. Como consecuencia, el panorama del tratamiento está comenzando a cambiar.

Luspatercept fue el primer agente aprobado para SMD desde 2006. A esto le siguió en 2020 el HMA oral decitabina/cedazuridina oral (ASTX727). En 2023, se esperan los resultados del ensayo inicial de luspatercept en SMD de bajo riesgo (COMMANDS, NCT03682536) y de imetelstat en segunda línea (iMERGE NCT02598661).

Además, se han completado 2 grandes ensayos de fase 3 para enfermedades de mayor riesgo (Verona y Enhance). Los resultados con alloSCT continúan mejorando. Todos estos esfuerzos deberían resultar en la mejora de la sobrevida de los pacientes con SMD.