¿Qué es la eritromelalgia?

La eritromelalgia (EM) es una enfermedad debilitante rara caracterizada por episodios de dolor ardiente asociado con pies rojos y calientes y ocasionalmente las manos.

Durante los síntomas, los pies y las manos pueden estar hinchados aunque el edema no está universalmente presente o reportado.

El control endógeno de la temperatura, probablemente a través de la vasodilatación de las anastomosis arteriovenosas termorreguladoras, puede ser un factor clave en el mecanismo fisiopatológico de la eritromelalgia (EM). A menudo, se desencadenan episodios a partir de la actividad física y la exposición a temperaturas cálidas mientras que el dolor se alivia en forma característica por el enfriamiento de las zonas afectadas.

Debido a que los síntomas son intermitentesy los pies y las manos pueden parecer normales en la consulta, el diagnóstico puede ser omitido. Los pacientes suelen solicitar la atención médica de diversas especialidades, como atención primaria, dermatología, medicina vascular, neurología y medicina del dolor. Los pacientes tienen menor calidad de vida, aumento de la morbilidad y la mortalidad así como mayor riesgo de suicidio en comparación con la población general de EE. UU.

El tratamiento efectivo para el alivio de los síntomas es fundamental para evitar las complicaciones graves y mejorar los resultados. Para denominar la afección existen términos como EM primaria y EM secundaria pero su uso es variado y pueden dar lugar a confusión.

Convencionalmente, la denominación eritromelalgia secundaria se utiliza para la EM que tiene una causa subyacente identificable. El término EM primaria se utiliza para la EM sin una causa subyacente identificable (EM idiopática). También se ha utilizado el término EM primaria como sinónimo de EM heredada, para describir la EM en pacientes con antecedentes familiares de la enfermedad. Sin embargo, etiquetar la EM como primaria o secundaria no afecta mucho su manejo.

Manos y pies durante un episodio de eritromelalgia. Las manos (A) y los pies (B) pueden estar rojos, dolorosos y calientes.

Aproximadamente el 5% de los pacientes tienen antecedentes familiares de EM, y muchos tienen una herencia autosómica dominante.

En estudios de familias con EM autosómica dominante se ha descrito una variante en la secuencia del gen SCN9A, caracterizado por codificar la subunidad Nav1.7 de los canales neuronales de sodio, localizados preferentemente en los ganglios simpáticos y neuronas sensoriales nociceptivas de los ganglios de la raíz dorsal.

La variante secuencial, una variante de ganancia de función, hace que los canales de sodio neuronales Nav1.7 se abran más fácilmente y permanzcan abiertos, lo que da lugar a una activación múltiple y prolongada en estas neuronas sensoriales. Esto ayuda a explicar el dolor desproporcionado que experimentan los pacientes durante los episodios de EM. S ha informado que esta variante de ganancia de función de Nav1.7 produce hipoexcitabilidad de las neuronas del sistema simpático.

La historia natural de la EM primaria ha sido bien caracterizada a partir de una serie relativamente grande de 13 pacientes con EM primaria y variantes de secuencia de SCN9A. Casi un tercio de los ataques de dolor no tuvieron un desencadenante identificable, y la mayoría de los pacientes tenían dolor entre los ataques.

Se ha considerado que la EM es la primera neuropatía dolorosa hereditaria conocida a nivel molecular y como modelo de enfermedad, lo que podría ser aleccionador para otras condiciones dolorosas. Sin embargo, la EM familiar no siempre está relacionada con el SCN9A. Por ejemplo, un familiar de tercera generación con EM primaria no se ha detectado variantes de SCN9A, lo que sugiere que también otro gen podría estar relacionado con este trastorno.

Se han descrito muchas asociaciones de EM con trastornos subyacentes, pero no está muy claro si la EM es verdaderamente secundaria a estos trastornos. Aproximadamente el 5% de los pacientes con EM tienen una enfermedad mieloproliferativa (por. ej., trombocitemia esencial y policitemia rubra vera).

En estos pacientes, el manejo de los aspectos microvasculares de la EM pueden ser importantes, dado que la EM asociada con una enfermedad mieloproliferativa es más propensa a responder a la aspirina.

Se han descrito asociaciones con enfermedades autoinmunes subyacentes y otros trastornos así como la relación con medicamentos, pero son mucho menos constantes.

Hay evidencia de la estrecha asociación entre la EM y la neuropatía de fibras pequeñas y grandes.

Casi el 50% de los pacientes con EM muestran una neuropatía de fibras grandes en el electromiograma y los estudios de conducción nerviosa.

La presencia de neuropatía de fibras pequeñas se determina mediante la evaluación funcional de las fibras pequeñas mediante pruebas de sudoración, incluyendo la prueba de termorregulación del sudor y la prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor.

La prueba de termorregulación del sudor muestra anomalías marcadas en aproximadamente el 90% de los pacientes. esta prueba es una excelente medida de la neuropatía sensitiva de fibras pequeñas en la piel, ya que las glándulas sudoríparas están mediada por fibras nerviosas pequeñas. Las pruebas de fibras pequeñas también han informado la alteración de la función de las fibras pequeñas en pacientes con EM.

Se destaca que los hallazgos en la biopsia de piel (a menudo utilizada para diagnosticar neuropatía de fibras pequeñas) son típicamente inespecíficos y muestran una disminución de la densidad de fibras nerviosas epidérmicas en solo una minoría de casos. Si la neuropatía conduce a la EM o viceversa no está claro. las neuropatías de fibras pequeñas podrían precipitar la EM. Por el contrario, una enfermedad subyacente, incluida la hiperexcitabilidad Nav1.7 y el tratamiento de agua fría también pueden conducir a la neuropatía de fibras pequeñas.

Los síntomas de dolor ardiente asociados a episodios de enrojecimiento de las extremidades pueden dominar la vida de los pacientes ya que tratan de evitar situaciones que exacerben su dolor, y la EM puede progresar a un síndrome de dolor crónico debilitante.

Para ayudar a los pacientes a evitar esta progresión, se les recomienda no abandonar su estilo de vida habitual buscando evitar o minimizar tanto como sea posible los disparadores conocidos. Para ello, deben recibir asesoramiento acerca de las recomendaciones del estilo de vida, para minimizar los episodios de EM y síntomas asociados. Estas estrategias son especialmente valiosas porque pueden disminuir la necesidad de tratamientos farmacológicos e intervencionistas.

Los pacientes deben aprender a controlar el dolor con medicamentos tópicos y sistémicos; a abordar los problemas psicológicos asociados, como la ansiedad, y seguir ejerciendo y participando en las actividades diarias normales. Todas son técnicas importantes que ayudan a que los pacientes se adapten a la vida con E.M. No hay evidencia de que la precipitación de los episodios de EM, como el ejercicio, empeoren el resultado a largo plazo de la enfermedad.

Para aliviar el dolor de la EM, los pacientes a menudo tratan de enfriar las extremidades enrojecidas y calientes con hielo o agua fría y utilizan continuamente ventiladores potentes cerca de las extremidades, pero estas acciones pueden aumentar el riesgo de daño tisular, ulceraciones, y discapacidad.

El agua y el hielo pueden conducir al pie de inmersión o pie de trinchera, con hinchazón y ulceración de la piel. También el viento puede provocar lesiones similares a las d las quemaduras, con exacerbación del rubor cuando los ventiladores están detenidos. Por lo tanto, las medidas de enfriamiento para aliviar los síntomas deben ser seguras.

Se debe evitar o limitar el uso de hielo o inmersión en agua (por. ej., 10 minutos y 4 veces/día), y los pacientes debe buscar formas alternativas de refrescarse las extremidades. Algunos pacientes encuentran alivio elevando las extremidades durante los síntomas. A los pacientes que tienen episodios de EM con el ejercicio, como correr, se les puede animar a probar con la natación.

La EM es una condición difícil de tratar. Se pueden utilizar tratamientos tópicos y sistémicos. El resultado de los tratamientos es muy variable. Muchos informes de tratamientos fueron descritos hace varios años (esta revisión bibliográfica abarca los años 1985-2021); hay pocos datos publicados que discutan la durabilidad de los tratamientos reportados.

Como tratamiento de primera línea se pueden usar medicamentos tópicos para alivio del eritema y el dolor, y quizás sea todo lo que se necesita para manejar esta condición. Para pacientes con EM secundaria por enfermedad mieloproliferativa, el tratamiento debe centrarse en abordar la causa subyacente.

La aspirina es el tratamiento sistémico de primera línea para pacientes con EM, particularmente aquellos que tienen enfermedades mieloproliferativas subyacentes. Entonces pueden considerarse otros medicamentos sistémicos.

La aplicación de un enfoque de equipo multidisciplinario es beneficioso para el cuidado de los pacientes con EM. Para pacientes que tienen EM severa, refractaria o con discapacidad, es necesaria la derivación a un centro de rehabilitación completa del dolor.

Los tratamientos tópicos se consideran una terapia farmacológica de primera línea para la EM. Pueden ser eficaces para suprimir el dolor o el enrojecimiento (o ambos), con disminución de la necesidad de medicamentos sistémicos, con menos efectos adversos en comparación con los medicamentos sistémicos.

Muchos tratamientos tópicos se han utilizado para la EM, con varios niveles de eficacia. Algunos tratamientos pueden usarse para abordar principalmente el dolor asociado con la EM, mientras que otros pueden disminuir el enrojecimiento con la consiguiente disminución del dolor. Para evaluar la eficacia del medicamento tópico, debe ser utilizado durante al menos 4 semanas antes de cambiarlo por otro tratamiento.

> Terapia tópica para el dolor. Se han utilizado varios medicamentos tópicos: lidocaína, amitriptilina combinada con ketamina, y capsaicina.

> Lidocaína. Es una amida de anestésico local que bloquea los canales de sodio requeridos para la iniciación y conducción del impulso neuronal, lo que resulta en anestesia local después de la aplicación tópica. Se puede aplicar como crema, ungüento o parche en las áreas afectadas (pies, manos y otras áreas). Los parches de lidocaína son particularmente prácticos para ser aplicados en las superficies dorsal o plantar del pie, donde se pueden usar hasta 3 parches durante 12-24 horas. Los parches pueden ser más efectivos que la crema o la pomada porque la lidocaína es administrada gradualmente durante horas. En una serie de 34 pacientes con EM que se presentaron a un centro terciario, la mayoría que utilizó los parches de lidocaína al 5% observó una mejoría del dolor, en contraste con 10 pacientes que no respondieron al gel de lidocaína. En esa serie se observó que todos los pacientes habían intentado varios tratamientos antes del parche de lidocaína y que en general, los pacientes con enfermedad de mayor gravedad y duración tendieron a tener una respuesta menor que al parche de lidocaína. No se notó la absorción sistémica de lidocaína ni síntomas de toxicidad por lidocaína.

> Amitriptilina combinada con ketamina. Descrita por primera vez para ser usada en la EM en 2006, esta combinación tópica en un vehículo, aplicada en las áreas afectadas hasta 3 veces/día, fue útil para controlar el dolor de la EM. La amitriptilina, un antidepresivo tricíclico de primera generación, inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina, y bloquea los canales de sodio requeridos para la iniciación y conducción del impulso neuronal.

La ketamina es un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato en terminales periféricas de aferentes nociceptivos primarios; por lo tanto, también bloquea los impulsos neuronales y puede ser eficaz en los ganglios de la raíz dorsal y el asta dorsal. En una serie de casos de 36 pacientes con EM, el 75% notó una mejoría del dolor con amitriptilina tópica al 1-2% compuesta con 0,5% de ketamina. Si esta mezcla compuesta no es eficaz, se puede aumentar la concentración de ketamina, según sea necesario, hasta un 5%. Esta combinación necesita prepararse como receta magistral. En 2020, la FDA de EE. UU. otorgó la designación de medicamento huérfano a un gel de amitriptilina tópica (ATX01; AlgoTx) como tratamiento de la EM.

> Capsaicina. La capsaicina puede ayudar a controlar el dolor cutáneo a través de la desensibilización del receptor TRPV1, lo que provoca una disminución de la liberación de neurotransmisores como la sustancia P, un mediador químico importante en la transmisión de los impulsos de dolor. Hay poca evidencia que apoye la eficacia de la capsaicina tópica en el tratamiento de la EM. Un caso informado señaló que los síntomas de EM mejoraron con la aplicación tópica, 2 veces/día de crema de capsaicina al 0,025%. Dos encuestas señalaron que la capsaicina no fue útil en la mayoría de los pacientes. Según la propia experiencia de los autores de esta revisión, la capsaicina no suele ser útil para los pacientes con E.M. La crema o loción tópica de capsaicina (0,025% a 0,075%) se puede aplicar en áreas afectadas, 3-4 veces/día durante 6 semanas, y se debe advertir a los pacientes que la medicación puede causar escozor inicial y sensaciones de ardor. Los parches de capsaicina tópica (0,025%) se pueden usar fuera de etiqueta en áreas afectadas, ya que se utilizan para el dolor neuropático asociado con neuropatía periférica diabética de los pies; hasta 4 tópicos en uns sola aplicación de 30 minutos, que puede ser repetida cada 3 meses según sea necesario pero no con más frecuencia. Teóricamente, se pueden usar parches de capsaicina con una dosis mayor (8%), ahora para uso clínico, para el tratamiento del dolor crónico; puede ser útil para el manejo de la EM pero no ha estado bien descrito su uso en este trastorno.

> Otros tratamientos tópicos. Las estrategias solo tienen evidencia anecdótica para apoyar su uso. Por ejemplo, de vez en cuando se puede usar una mezcla que contenga hasta 5 ingredientes, añadiendo al compuesto de amitriptilina-ketamina las formulaciones tópicas de ≥1 de los siguientes: clonidina, gabapentina y lidocaína. Como anécdota, los parches de clonidina transdérmicos (0,1 a 0,3 mg/día) han sido útiles para disminuir el dolor de la EM en algunos pacientes de los autores. Ofrecen la ventaja de aplicaciones semanales y, a diferencia de los parches de lidocaína, se pueden colocar en cualquier parte del cuerpo y no necesariamente sobre las zonas afectadas. La clonidina, un agonista del receptor α2-adrenérgico, puede ser útil en el tratamiento de la EM al disminuir el exceso del flujo de salida simpática central, a través de los receptores α2 y contrarrestar periféricamente la vasoconstricción aberrante.

Otros tratamientos tópicos posibles incluyen el gel de diclofenac al 1% y la pomada compuesta de gabapentina al 6%. Los tópicos de venta libre que contienen alcanfor o mentol combinados con salicilato de metilo pueden ayudar a combatir e dolor durante los episodios de EM.

> Tratamiento tópico para el eritema. Los medicamentos vasoactivos que provocan vasoconstricción disminuyen el enrojecimiento durante los episodios de EM. En algunos pacientes esto da como resultado una disminución del dolor. La midodrina, un agonista α1, usada como tratamiento tópico puede ser útil. En una serie de 12 pacientes, el uso de midodrina al 0,2% aplicada 3 veces/día mejoró los síntomas de EM, incluido el enrojecimiento.

Otros medicamentos tópicos que tienen solo evidencia anecdótica para apoyar su eficacia pueden ser útil para reducir el enrojecimiento, como la oximetazolina tópica al 0,05% y el tartrato de brimonidina al 0,33%, aplicados diariamente (aprobados por la FDA para la rosácea) y el maleato de timolol al 0,5%. Su uso continuado puede producir eritema por efecto rebote.

> Terapia sistémica. Consideraciones especiales. Si los tratamientos tópicos solos no son útiles, se puede recurrir a tratamientos sistémicos. La aspirina puede ser útil, y debe ser probada en todos los pacientes que no tienen contraindicaciones.

> Aspirina. Es probable que sea efectiva a través de su mecanismo de inhibición de la síntesis de prostaglandinas y la agregación plaquetaria. Se debe explorar como tratamiento sistémico de primera línea para la EM, dado su bajo costo y un perfil de efectos adversos relativamente bajo. Para pacientes con EM que no tienen contraindicaciones para la aspirina, se administra una dosis diaria de 325 mg durante al menos 1 mes. La aspirina es especialmente efectiva en pacientes que tienen EM secundaria debido a una enfermedad mieloproliferativa subyacente, como  la trombocitosis esencial y la policitemia vera. Se ha informado una mejoría espectacular ya en los primeros días del tratamiento con aspirina. Los efectos antiplaquetarios de la aspirina la hacen particularmente útil en este subgrupo de pacientes. En una serie de 57 casos, Davis et al hallaron que la mitad de los pacientes informaron que la aspirina mejoró sus síntomas, aunque otros estudios basados en encuestas no observaron mejoría de la EM. La aspirina es el tratamiento inicial más común para la EM debido a su seguridad general, accesibilidad y eficacia, en particular en pacientes con enfermedades mieloproliferativas.

> Otros fármacos no esteroideos. Para los pacientes que tienen alergia a la aspirina, estos fármacos pueden ser de utilidad. En el estudio de Davis et al, casi la mitad de los pacientes con EM que probaron ibuprofeno, indometacina, nabumetona, naproxeno o sulindac notaron que la terapia fue algo útil o muy útil. El piroxicam también ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de la EM primaria.

> Corticosteroides. Su administración sistémica puede indicarse en un subgrupo de pacientes con EM, al comienzo del curso de la enfermedad, antes de que ocurra una posible remodelación nociceptiva irreversible y la sensibilización central. Se cree que el mecanismo de acción de los corticosteroides es suprimir cualquier componente de neuropatía inflamatoria. Aunque los mecanismos exactos de acción son inciertos, los corticosteroides pueden funcionar como estabilizadores de membrana. Una serie retrospectiva de 31  casos identificó un subgrupo sensible a los corticosteroi des entre los que tenían un claro diagnóstico precipitante quirúrgico, traumático o infeccioso, y entre aquellos en quienes la enfermedad alcanzó la intensidad máxima en menos de 21 días. Un ensayo corticoesteroide podría ser justificable para muchos pacientes que tienen EM, sin importar la edad, particularmente temprano en el curso de la enfermedad. Sin embargo, no todos los pacientes responden a los corticosteroides. Para pacientes con EM que tuvieron un inicio repentino o agudo, un desencadenante claro, o una duración inferior a 1 año, los autores recomiendan un ensayo terapéutico con corticosteroides sistémicos, para evaluar su eficacia. Se puede intentar un régimen con una dosis muy elevada. La dosis recomendada es 1 g/día de metilprednisolona por vía intravenosa,  durante 3 días consecutivos y luego ,1 vez/semana durante 11 semanas, o 1 g, 1 vez/semana durante 12 semanas. Después de una prueba de 12 semanas, se debe evaluar la mejoría subjetiva y objetiva del paciente. Si el paciente tiene evidencia de mejoría con este régimen, se puede considerar el uso de agentes inmunosupresores ahorradores de corticosteroides como la azatioprina y el micofenolato mofetilo, con una disminución gradual de los corticosteroides sistémicos a lo largo de 3 a 6 meses. Para un régimen oral de dosis elevadas, los autores recomiendan una dosis diaria de al menos 40 mg de prednisona (o equivalente de corticosteroides), 5 días, durante un total de al menos menos 200 mg de prednisona. Un régimen con dosis muy elevadas puede ser más eficaz que un régimen de dosis elevadas. Se necesita más investigación para explorar la dosis ideal.