Falla hepática aguda en niños

La insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés) es un cuadro clínico de daño hepático en niños sin antecedentes de enfermedad hepática crónica conocida que desarrollan un RIN (razón internacional normalizada) de 2,0 o más, o 1,5 o más que no responden a la vitamina K en presencia de encefalopatía.¹   Los signos de presentación en los niños pueden incluir ictericia, dolor abdominal, náuseas y malestar.

La encefalopatía no es esencial para el diagnóstico, pero puede ocurrir simultáneamente con el desarrollo de disfunción multiorgánica.²   La incidencia precisa en niños es desconocida, pero se estima entre uno y diez casos por millón de personas por año en todas las edades (incluidos adultos),³   con una mortalidad de 5 a 10%. Actualmente, alrededor del 20% de los niños con PALF se someten a trasplante hepático.^4,5

Entre todos los órganos humanos, el hígado tiene el mayor potencial para regenerarse espontáneamente y recuperarse de un problema agudo.

El hígado se regenera continuamente como parte de la homeostasis, pero también puede regenerarse después de una lesión aguda o crónica con restauración de tamaño y función a través de la proliferación de células parenquimatosas, control de la respuesta inflamatoria y revascularización de áreas dañadas. Sin embargo, esta capacidad restauradora podría estar abrumada, lo que lleva a una falla multiorgánica y muerte en ausencia de trasplante hepático en un subconjunto de pacientes.

Aunque el trasplante de hígado revolucionó completamente las malas perspectivas para los pacientes con PALF, la escasez de órganos de donantes, la escasez de recursos para realizar trasplante a nivel mundial, los riesgos de una cirugía mayor y las complicaciones de la inmunosupresión de por vida (incluyendo retraso en el crecimiento, riesgo de infección y riesgo de malignidad⁶) proporcionan un impulso para lograr la regeneración espontánea del hígado.

La proporción de pacientes que sobreviven con el hígado nativo intacto ha aumentado en las últimas décadas del 15% en 1985–93 (el comienzo de la era de los trasplantes) al 73% en 2008–12.⁵   Este éxito podría atribuirse a una mejor comprensión del manejo de la condición combinado con mejoras continuas en los cuidados críticos.

Esta revisión, por lo tanto, proporciona una visión general de los avances recientes en el manejo médico de la insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés), con un enfoque en la comprensión de la fisiopatología de PALF y, por lo tanto, cuál es la mejor manera de sostener múltiples fallos órganos para promover la regeneración espontánea y la recuperación del hígado nativo, que abarca los estándares actuales de atención, terapias novedosas y directivas futuras.

Dos funciones principales del hígado son la síntesis de proteínas vitales como factores de coagulación y desintoxicación. de toxinas como el amoníaco y otras moléculas intermedias. El fracaso de las vías sintéticas o de desintoxicación conduce a las observaciones comunes, incluida la prolongación del tiempo de protrombina y la elevación del amoníaco sérico. La acumulación de toxinas conduce a una disfunción orgánica secundaria. La disfunción orgánica secundaria se manifiesta como inestabilidad cardiovascular, disfunción renal, encefalopatía, disfunción suprarrenal, disfunción de la médula ósea y paresia inmune.

Históricamente, los dos principales contribuyentes a la mortalidad en la  insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés) eran edema cerebral que conduce a elevación de la presión intracraneal y encefalopatía hepática, y sepsis con fallo multiorgánico. Solo el 40% de los pacientes con PALF desarrollan encefalopatía hepática.⁴   Cuanto más rápido sea el desarrollo de encefalopatía, más probable es que el paciente también desarrolle elevación de la presión intracraneal.

El primer factor identificado como nexo causal y un punto de tratamiento para la encefalopatía hepática fue el amoníaco en sangre. El amoníaco causa edema cerebral citotóxico después de que el amoníaco y el glutamato se convierten en glutamina, lo que provoca un aumento de la osmolaridad intracelular dando lugar a edema neuronal.⁷ El amoníaco causa más cambios en la síntesis y liberación de neurotransmisores, la función mitocondrial, el estrés oxidativo neuronal y contribuye aún más al desarrollo de la encefalopatía hepática al promover la neuroinflamación a través de la activación de la microglía.^7,8

La hiperamonemia en la presentación y las concentraciones persistentemente altas de amoníaco predicen un aumento de la presión intracraneal y de la mortalidad. ^9,10

Sin embargo, la incidencia de edema cerebral, que antes se pensaba que era la causa más común de muerte en la insuficiencia hepática aguda (ALF en inglés) y PALF, parece estar disminuyendo.

Una revisión de 3300 pacientes adultos con ALF mostró que la proporción de pacientes con hipertensión intracraneal ha disminuido gradualmente del 76% en 1984–88 al 20% en 2004–08.¹¹ Esta reducción refleja mejoras en la atención médica preventiva con especial atención a la neuroprotección minimizando el edema, así como el uso de trasplante de hígado de emergencia. Una mejor comprensión del hígado como órgano inmunitario y el uso de antimicrobianos profilácticos son factores adicionales para minimizar las complicaciones y el aumento de la probabilidad de regeneración del hígado nativo.

Es vital entender el papel del sistema inmunológico en la propagación de las muchas complicaciones de la insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés), y de ahí el papel potencial de los inmunomoduladores en la mejora de los resultados. Como guardián entre la entrada a los intestinos y a la circulación sistémica, el hígado tiene funciones únicas y complejas propiedades inmunológicas que permiten tolerar moléculas extrañas potencialmente inmunogénicas o inflamatorias mientras mantiene la inmunovigilancia de patógenos infecciosos.¹²

Los diámetros muy pequeños de los sinusoides hepáticos le permiten a los macrófagos residentes del hígado, las células de Kupffer, escanear, detectar y eliminar endotoxinas circulantes, bacterias y células inmunes activadas a través de receptores de reconocimiento de patógenos, receptores de complemento y receptores Fc y previenen el daño celular colateral del huésped.¹³

Las células de Kupffer responden a la concentración fisiológica de lipopolisacáridos al producir citocinas de acción proinflamatoria IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la citocina antiinflamatorio IL-10.

En consecuencia, muchos de los avances en la supervivencia del hígado nativo provienen de una mayor comprensión de que la  insuficiencia hepática aguda pediátrica (PALF por su sigla en inglés) causa enfermedad crítica secundaria a la interrupción de este ambiente inmune finamente equilibrado, con una respuesta inmune exagerada y disfuncional al daño hepático. Las etapas de la lesión se pueden dividir en lesión hepática primaria, y disfunción o falla orgánica secundaria.

La lesión primaria es específica de la causa, como en la ALF inducida por toxicidad del paracetamol, por lo que el metabolito N-acetil-p-benzoquinona imina, un oxidante muy activo, conduce a la muerte de las células del hígado, ¹⁴ o en el caso de los virus, causan la muerte directa de las células hepáticas al dañar las funciones de síntesis y desintoxicación del hígado.

La disfunción o falla orgánica secundaria ocurre como una reacción a patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) o patrones moleculares asociados al daño (DAMPs). La presencia de DAMPs y PAMPs conduce a la activación del sistema inmunológico innato. Después de la muerte de hepatocitos, los monocitos son enviados al hígado lo que conduce a una población de macrófagos en expansión, que están influenciados por el microambiente y la presencia de citocinas proinflamatorias en un estado proinflamatorio M1, lo que conduce a números elevados de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-12, e IL-23 y a la expresión de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase 2 en células presentadoras de antígenos.¹⁵

El desbordamiento de citocinas y mediadores vasoactivos en la circulación sistémica conduce a un bajo nivel sistémico de resistencia vascular, presiones arteriales medias bajas, pobre perfusión de órganos diana, respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y, en consecuencia, falla multiorgánica. La presencia de SIRS está fuertemente correlacionada con la mortalidad en ALF.¹⁶

La patogenia de la encefalopatía hepática y el edema cerebral en PALF también está relacionada con la presencia de citocinas inflamatorias, quimiocinas, infección y pérdida de autorregulación cerebral además de la acumulación de toxinas como el amoníaco.

La presencia de citocinas inflamatorias modula la permeabilidad endotelial cerebral para neurotoxinas, lo que lleva al flujo sanguíneo cerebral alterado, y por lo tanto a la hiperperfusión del cerebro.^17,18 Hay evidencia de que la infección y la respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) también son factores de riesgo para la encefalopatía (eje neuroinflamatorio hepático y cerebral).¹⁶ Las terapias extracorpóreas que reducen las concentraciones circulantes de amoníaco, neurotoxinas y mediadores de SIRS podrían mejorar los resultados.

Se debe trazar un plan de manejo para cada paciente en colaboración con el centro hepático local, con el manejo adaptado a cualquier causa conocida y a las instalaciones locales. Los pacientes con PALF deben discutirse con el centro hepático o ser derivados en forma temprana a un centro hepático con experiencia en trasplante hepático pediátrico. Es necesario el acceso fácil y temprano a la atención crítica.

El apoyo de atención estándar debe comenzar en el hospital de referencia e involucrar el monitoreo multisistémico para identificar disfunción multiorgánica temprana. La evaluación frecuente del estado neurológico (particularmente en pacientes con nivel fluctuante de conciencia) es vital y estos pacientes deben ser atendidos con medidas neuroprotectoras estándar.

La lesión renal aguda es común; por lo tanto, es importante un estrecho seguimiento del estado del volumen, la creatinina y la diuresis.

La hipoglucemia es un riesgo en PALF y pueden requerirse infusiones continuas de glucosa de hasta 10-15 mg/kg por minuto para lograr una concentración objetivo de azúcar en la sangre de 4–8 mmol/L.^2,19 Sin embargo, las soluciones hipotónicas de dextrosa deben usarse con precaución ya que existe el riesgo de hiponatremia.

Otras medidas de apoyo incluyen el mantenimiento de la normotermia, el tratamiento de la fiebre con antipiréticos, la nutrición enteral con 1 g/kg de proteína y la protección de la mucosa gástrica con inhibidores de la bomba de protones o sucralfato. Aunque los pacientes con insuficiencia hepática aguda a menudo desarrollan coagulopatía con un RIN alto, las hemorragias espontáneas son raras, debido a una reducción equilibrada de los factores procoagulantes y anticoagulantes.²⁰

Los productos sanguíneos sólo deben administrarse si hay evidencia clínica de sangrado o antes de procedimientos invasivos. Se recomienda el monitoreo frecuente del RIN, la función renal, la glucosa en sangre, y los gases en sangre. En lo posible deben evitarse las drogas hepatotóxicos y nefrotóxicas. Muchos centros comienzan temprano con antibióticos de amplio espectro debido al alto riesgo de infecciones bacterianas posteriores.

Las indicaciones de intubación endotraqueal incluyen la necesidad de protección de las vías respiratorias tras el desarrollo de encefalopatía y en caso de insuficiencia respiratoria (incidencia 23,5% en PALF⁴) en el contexto de la sepsis, hemorragia pulmonar o sobrecarga de líquidos.²

Las primeras investigaciones extensivas basadas en causas (panel) y el inicio de un tratamiento de causa específica proporcionará la mejor oportunidad de recuperación sin trasplante. El resultado de PALF depende de la causa, la probabilidad de recuperación del hígado nativo y el potencial para beneficiarse de terapias dirigidas. Además, las causas específicas pueden tener implicaciones para futuros embarazos (enfermedad gestacional aloinmune) o contraindicaciones para la inclusión en la lista de trasplante de hígado (linfohistiocitosis hemofagocítica).

Una revisión sistemática de las causas de PALF identificó 49 causas en estudios de países de altos ingresos, y 37 de países de bajos y medianos ingresos.²¹ Las causas con mayor probabilidad de supervivencia del hígado nativo incluyen toxicidad por paracetamol, hepatitis isquémica y hepatitis A.⁵   Las causas con peor pronóstico incluyen PALF indeterminado, enfermedad de Wilson, reacciones idiosincráticas a drogas y condiciones multisistémicas como la linfohistocitosis hemofagocítica.⁵   

La capacidad de identificar la causa e instigar el tratamiento específico de la causa contribuyó a mejorar la supervivencia del hígado nativo. Sin embargo, en alrededor del 50% de todos los pacientes con PALF, la causa permanece indeterminada. En 2022, se informó un aumento de los casos de hepatitis no A-E en niños, y algunos progresaron a insuficiencia hepática fulminante.^25,26 Aunque se aisló adenovirus de sangre total, la ausencia de adenovirus en los explantes de pacientes que recibieron trasplante hepático hace que la relación causal sea menos probable. Varios de estos pacientes eran seropositivos para anticuerpos contra el SARS-CoV-2.

Sin embargo, a pesar del progreso en la identificación de terapias para causas específicas, las estrategias exitosas de manejo universal son importantes por tres razones. En primer lugar, la identificación de una causa a menudo se retrasa; en segundo lugar, estos niños están a menudo tan críticamente enfermos con complicaciones extrahepáticas que esto impide el tratamiento oportuno de la causa subyacente; y, en tercer lugar, porque una proporción sustancial de pacientes²¹ desarrollan PALF por una causa no identificada y esto está asociado con una menor probabilidad de supervivencia del hígado nativo.

Es alentador que las nuevas tecnologías, como la secuenciación genética de próxima generación,²⁷ sea prometedora para reducir la proporción de pacientes con una causa desconocida. Sin embargo, tales técnicas deben ser lo suficientemente rápidas para ayudar en la toma de decisiones clínicas. Por lo tanto, es importante que se apliquen terapias puente y de apoyo efectivas temprano en PALF, mientras se evalúan las causas potenciales.

La activación de la regeneración del hígado después de una lesión representa un paso crucial y necesario para la recuperación y supervivencia después de PALF y es el objetivo de los cuidados intensivos de alta calidad, incluidas las terapias extracorpóreas.

El potencial del hígado para la regeneración se ilustra mejor por el trasplante hepático auxiliar; en una revisión de 45 pacientes con PALF que habían recibido trasplantes auxiliares, el 68∙6% de los 35 sobrevivientes fueron destetados exitosamente de la inmunosupresión.²⁸ Sin embargo, el mecanismo exacto que organiza la regeneración del hígado y la plasticidad del parénquima durante el daño hepático no se entiende perfectamente.

La respuesta antiinflamatoria reduce la extensión de la lesión en el hígado mismo (el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatorio), y conduce a la polarización M2 antiinflamatoria, pro-regenerativa de los macrófagos.¹⁵ Los procesos importantes que son necesarios para la regeneración del hígado (y la interrupción de los cuales puede afectar la probabilidad de supervivencia del hígado nativo) incluyen fagocitosis de células muertas, localización y activación de monocitos, y producción de IL-4 por variante inactivada de células T asesinas naturales.^29,30

La proliferación de hepatocitos y la división representan otro paso crucial en la recuperación de PALF, y es impulsada por citoquinas. Las células Kupfer juegan un papel importante en la etapa de cebado de los hepatocitos a través de la secreción de IL-6 y TNF-α. ³¹ La interrupción de cualquiera de estas etapas de la regeneración del hepatocito retrasará o inhibirá la respuesta a la lesión hepática y a la regeneración.

Aunque los mediadores antiinflamatorios ayudan con la regeneración del hígado, la liberación de estos mediadores en la circulación sistémica puede ser dañina y provocar desactivación de monocitos funcionales, disfunción de la inmunidad sistémica y predisposición a la infección, y por lo tanto deterioro clínico.³²

Las infecciones bacterianas se han registrado en hasta el 80% de los pacientes adultos con ALF y las infecciones fúngicas en el 32% de estos pacientes,³³ con complicaciones infecciosas observadas en el 25% de los pacientes con PALF en una serie de casos, ³⁴ y la sepsis sigue siendo un importante predictor de mortalidad.¹⁶

Una mejor comprensión de las fases de la lesión hepática, complejidades de la regeneración y disfunción multiorgánica asociada ha mejorado las tasas de supervivencia del hígado nativo. Esta mayor comprensión ha inspirado la investigación sobre terapias tempranas dirigidas, incluyendo inmunomoduladores y terapias extracorpóreas.

Esta mayor comprensión de la fisiopatología de PALF ha propagado la investigación en terapias extracorpóreas como los sistemas de reemplazo renal continuo (CKRT) y el soporte hepático extracorpóreo (ECLS), de modo que algunos de estos dispositivos ahora están siendo incorporados en el manejo de rutina para PALF. Su función es proporcionar terapias puente que apoyen a los pacientes hasta la recuperación del hígado nativo o para mantener la estabilidad hasta el trasplante.

Aunque el reemplazo renal continuo (CKRT) no es estrictamente un dispositivo de asistencia hepática, es el dispositivo extracorpóreo más utilizado en unidades de cuidados intensivos pediátricos debido a la familiaridad del personal. CKRT logra el clearance de moléculas pequeñas incluyendo amoníaco y urea y promueve la supervivencia en PALF, con un modelo de estudio reciente que por cada 10% de disminución del amoníaco de referencia alcanzado a las 48 h, hubo un aumento del 50% en la probabilidad de supervivencia. ³⁵ CKRT en PALF tiene características únicas en comparación a su uso en pacientes críticos sin PALF con respecto a las indicaciones potenciales, el momento de inicio, la dosis, y la anticoagulación.

La lesión renal aguda en sí misma no es poco común en PALF, ocurre en 17-73% de los pacientes, ^4,36 y los pacientes con PALF podrían ser considerados para el tratamiento con CKRT en caso de persistencia de oliguria, sobrecarga de líquido y acidosis metabólica o láctica. Además, los médicos deben considerar comenzar reemplazo renal continuo (CKRT) en PALF en el evento de hiperamonemia (amoníaco >150 μmol/L)³⁷ y encefalopatía hepática de grado 3 o 4 incluso en ausencia de indicaciones renales. En los últimos 10 años, las indicaciones no renales han constituido la mayoría de las razones para el inicio de CKRT en PALF.