Amiloidosis sistémica

La amiloidosis sistémica (AS) es un trastorno del plegamiento incorrecto de las proteínas causada por el depósito extracelular de amiloide, que conduce a la disfunción orgánica.

El amiloide está compuesto de fibrillas proteicas altamente organizadas, insolubles y resistentes a la degradación. La resistencia al catabolismo resulta en la acumulación tisular progresiva de amiloide.

Hasta la fecha, se han identificado 36 proteínas diferentes, identificadas como amiloidogénicas; al menos 17 de ellas pueden causar enfermedad sistémica, en la que la proteína amiloidogénica se produce en un sitio (por ej., hueso médula, hígado) y se deposita en sitios distantes (por ej., corazón, riñones). Por el contrario, la amiloidosis localizada se forma cuando la producción y depósito de amiloide ocurren en el mismo sitio.

El o los mecanismos patógenos que causan amiloidosis, ya sea sistémica o localizada, pueden ser bien categorizados como: 1) exceso de producción de proteína que favorece la formación de amiloide; 2) proteína mutada con una mayor tendencia por mal plegamiento que la proteína nativa y, 3) tendencia intrínseca de la proteína normal (de tipo salvaje) para formar amiloide.

Las manifestaciones clínicas de la AS están determinadas principalmente por la proteína precursora y los órganos involucrados. No obstante, hay una superposición clínica considerable entre todos los tipos de amiloidosis. Los órganos comúnmente involucrados son: corazón, riñones, sistema nervioso, hígado y tracto gastrointestinal. Los pulmones, los músculos y los tejidos blandos también pueden estar afectados.

Algunos tipos suelen causar síntomas en un órgano predominante (amiloidosis transtiretina tipo salvaje [ATTRpor sus siglas en inglés] y el corazón] mientras que otros tipos tienden a presentarse con afectación de múltiples órganos (por ej., amiloidosis de cadena ligera (AL). El compromiso cardíaco suele presentarse con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, causando disnea de esfuerzo, retención de líquidos e hipotensión. También se han observado arritmias, angina y caquexia cardíacas.

El compromiso renal se presenta con proteinuria no selectiva y/o insuficiencia renal.

Pueden estar afectados tanto los nervios periféricos como los autónomos. La neuropatía por amiloide se caracteriza por síntomas tempranos y prominentes. A menudo, los pacientes se presentan con una neuropatía simétrica dependiente de la longitud, que inicialmente causa pérdida de la sensibilidad a la temperatura y el dolor, pero progresa hasta causar entumecimiento, debilidad y desequilibrio. Los pacientes suelen tener ardor y dolor neuropático lancinante. La electromiografía demuestra una neuropatía periférica axonal sensitivo-motora dependiente de la longitud. Sin embargo, al comienzo de la enfermedad, la electromiografía puede ser normal si la enfermedad afecta solo a las fibras amielínicas pequeñas.

El compromiso autonómico se presenta con hipotensión ortostática, alteración en el movimiento intestinal, saciedad temprana, disfunción eréctil y retención urinaria

A veces, es difícil distinguir la neuropatía autonómica por compromiso cardíaco o del tracto gastrointestinal, que puede resultar en hipotensión ortostática y dismotilidad intestinal, respectivamente. Las pruebas para el sistema nervioso autónomo pueden ayudar a determinar e compromiso autonómico.

Otras manifestaciones de órganos incluyen el tracto gastrointestinal (dismotilidad intestinal, pérdida de peso, sangrado, ulceración/perforación y malabsorción); hígado (hepatomegalia, marcada pérdida de peso, enzimas hepáticas elevadas e insuficiencia hepática); bazo (hipoesplenismo); músculos (debilidad muscular, mialgia, seudohipertrofia, atrofia, disfagia); pulmones (disnea, tos, infiltrados intersticiales difusos en las imágenes); tendón/ligamento (síndrome del túnel carpiano),canal estrecho lumbar) y piel (alopecia).

El diagnóstico de AS requiere una presentación clínica sugestiva de síndrome de amiloidosis, confirmado mediante la reacción positiva a la tinción tisular con rojo Congo, que indica la presencia de depósitos extracelulares que muestran una birrefringencia color verde manzana bajo la microscopía de luz polarizada.

La aspiración de grasa ha sido el método más fácilmente accesible para obtener tejido para el diagnóstico, pero su rendimiento depende del tipo de amiloide, que va del 15% al 80%. La sensibilidad de la aspiración de grasa también depende de las habilidades del patólogo examinador, así como de la cantidad de grasa obtenida.

En una pequeña serie de pacientes con amiloidosis ATTR, la biopsia de grasa, a diferencia de la aspiración, aumentó el rendimiento de positividad probable ya que la grasa fue positiva, principalmente, en las capas subcutáneas profundas y estaba distribuida en parches.

Otras fuentes tisulares típicas para la biopsia son la médula ósea (realizada cuando se detecta la proteína monoclonal), las glándulas salivales menores, el recto y/o el órgano afectado. Según expresan los autores, en su experiencia, las muestras de tejido previamente obtenidas por razones no relacionadas, deben ser recuperadas y evaluadas para detectar depósitos rojo Congo positivos, lo que puede evitar la necesidad de una biopsia invasiva del órgano.

La amiloidosis ATTR cardíaca puede ser diagnosticada bajo ciertas condiciones, sin ser necesaria la confirmación histológica mediante la gammagrafía cardíaca marcada con tecnecio.

En todas las formas de amiloidosis, los depósitos de amiloide son histológicamente similares. Por lo tanto, la tipificación amiloide (es decir, la identificación de la proteína precursora), que se realiza en la muestra de tejido con contenido de amiloide, es un componente crucial en la evaluación diagnóstica y tiene implicancias diagnósticas, terapéuticas y pronósticas.

Los métodos de tipificación difieren en su sensibilidad y especificidad. El método más confiable es la espectrometría de masa (EM), basada en el análisis proteómico, que identifica directamente la subunidad proteica presente en el depósito y la proteína amiloide universal que lo acompaña (apolipoproteína E, amiloide sérico P y apolipoproteína A-IV). La ED puede detectar enfermedades poco comunes o nuevos tipos, y su sensibilidad y especificidad son cercanas al 100%, lo que la convierte en el estándar de oro para la tipificación. Sin embargo, la EM es un método de tipificación costoso, requiere un equipo de laboratorio especializado y no está ampliamente disponible.

El uso de métodos de tipificación basados en antígenos y anticuerpos, como la inmunohistoquímica, la inmunofluorescencia y la microscopía inmunoelectrónica, aunque menos sensibles y específicas que la EM, son métodos de tipificación alternativos aceptables, especialmente si se realizan en laboratorios con experiencia, mientras que la EM se puede reservar para la tipificación cuando los otros métodos han fallado o no son concluyentes.

Para describir los síndromes de amiloidosis de manera uniforme, se ha elaborado una nomenclatura en la que el prefijo es A (Amiloidosis) seguido de un sufijo de abreviatura de la proteína precursora. Por ejemplo amiloidosis AL significa amiloidosis de cadenas ligeras de inmunoglobulina, mientras que ALECT2 se refiere a la amiloidosis derivada del factor quimiotáctico de leucocitos 2.

La AS puede ser adquirida o hereditaria. Sin embargo, la falta de antecedentes familiares no excluye  la amiloidosis hereditaria. De hecho, hasta el 50% de los pacientes con amiloidosis hereditaria no tienen antecedentes familiares conocidos. Por otro lado, la presencia de una gammapatía monoclonal en un paciente con AS no prueba que sea del tipo cadenas ligeras, ya que la gammapatía monoclonal de grado indeterminado no es infrecuente que coexista con la AS no AL. La tipificación precisa evitará tales errores.

El ecocardiograma de esfuerzo es una piedra angular para establecer la participación cardíaca.

La ecocardiografía demuestra el engrosamiento característico de las paredes del corazón con un patrón de llenado diastólico de tipo restrictivo y un patrón de imagen de esfuerzo característico. La resonancia magnética cardíaca ayuda a establecer la participación del corazón en casos en los que los resultados del ecocardiograma son equívocos.

La característica distintiva de la resonancia magnética cardíaca en la amiloidosis cardíaca es el realce tardío del gadolinio. Las imágenes contrastadas con gadolinio indican la expansión del volumen extracelular causada por los depósitos de amiloide. El realce del gadolinio, si está presente, puede ser subendocárdico o transmural, según la extensión de la carga de amiloide. Se demostró que el realce con gadolinio tiene un impacto pronóstico independiente en las amiloidosis cardiacas AL y ATTR.

Las imágenes cardíacas han transformado el campo diagnóstico de la amiloidosis ATTR. La gammagrafía ósea usando bisfosfonato marcado con tecnecio (Tc^99m-DPD, Tc^99m-HMDP o Tc^99m-PYP) puede mostrar una disminución de la captación miocárdica en los pacientes con amiloidosis cardiaca ATTR. En ausencia de una proteína monoclonal, la gammagrafía ósea positiva es muy sensible (99%) y específica (86%) para la amiloidosis cardíaca ATTR. Por lo tanto, puede reemplazar al diagnóstico histológico.

Sin embargo, la gammagrafía ósea carece de especificidad para la amiloidosis ATTR en los pacientes con ATTR que tienen una proteína monoclonal concomitante  (detectada hasta en el 19–39% de los pacientes con amiloidosis ATTR de tipo salvaje [ATTRwt, por sus siglas en inglés]). Por lo tanto, se debe hacer la evaluación completa de la proteína monoclonal incluyendo la electroforesis sérica y urinaria/inmunofijación y ensayo de cadenas ligeras libres.

La gammagrafía ósea puede dar un resultado positivo falso debido al aumento del conjunto de radionúclidos frente a la disfunción o dilatación del ventrículo izquierdo, si solo se realizaran imágenes planares. La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT-TC) mejora la precisión diagnóstica comparada con la gammagrafía ósea plana, localizando la captación del trazador en el miocardio.

Hay formas raras de amiloidosis cardiaca, incluyendo la apolipoproteína AI, que también pueden mostrar una disminución de la captación miocárdica en la gammagrafía ósea marcada con tecnecio.

La PET-TC con un trazador dirigido al amiloide es una herramienta novedosa que evalúa la extensión de la enfermedad amiloide. El F¹⁸-florbetapir, un radiotrazador dirigido a ß-amiloide,  aprobado por la FDA para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, es uno de los marcadores prometedores. La PET-TC con F¹⁸-florbetapir fue capaz de detectar depósitos de amiloide clínicamente reconocida y no reconocida en varios órganos, aunque el impacto en la práctica no está claro. también fueron estudiados agentes similares, como el F¹⁸-florbetaben, el compuesto B de Pittsburgh C y el péptido p5 + 14.

El uso de otras modalidades de imagen en la amiloidosis debe basarse en la sospecha clínica y pueden incluir la TC de tórax y abdomen, para evaluar la afectación de los pulmones y el hígado/bazo, las linfadenopatías asociadas en casos sospechosos de amiloidosis asociada al linfoma y, la resonancia magnética del cerebro en la amiloidosis ATTR, cuando sospecha la afectación leptomeníngea.

La amiloidosis AL es una forma de AS potencialmente mortal.

Se caracteriza por una propensión a la afectación de múltiples órganos y una pérdida más rápida de la función de los órganos en comparación con otros tipos de AS.

El rápido deterioro de los órganos en comparación a otras formas de AS probablemente proviene del aumento de la toxicidad de las cadenas ligeras amiloidogénicas en concentraciones más bajas que otros tipos de fibrillas de amiloide. Esta toxicidad ha sido bien demostrada en los miocitos cardíacos y dentro de las células plasmáticas clonales responsables de la secreción de cadenas ligeras. La edad promedio en el momento del diagnóstico fue 63 años, y cerca del 90% de los pacientes tenían ≥50 años.

Los órganos involucrados con más frecuencia son el corazón (70-80% de los pacientes) y los riñones (50-60% de los pacientes). La presentación de los síntomas suelen ser insidiosos e incluyen síntomas constitucionales como fatiga, anorexia y pérdida de peso, así como síntomas relacionados con los órganos involucrados, como insuficiencia cardíaca, hipotensión ortostática, neuropatía periférica, disfagia, macroglosia y hematomas fáciles. Debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas no es raro que los pacientes sean evaluados por varios médicos de diferentes disciplinas, resultando en un retraso diagnóstico >1 año. Lamentablemente, dicen los autores, cualquier retraso en el diagnóstico tiene un profundo impacto en la capacidad de los pacientes para  tolerar la terapia y la probabilidad de revertir la progresión de la enfermedad.

La amiloidosis AL está causada por un trastorno de las células plasmáticas clonales.

El clon, residente en la médula ósea, secreta fragmentos de inmunoglobulina en exceso, generalmente inmunoglobulina de cadenas ligeras, que conduce al depósito de amiloide. Rara vez, la subunidad proteica está compuesta por inmunoglobulina de cadenas pesadas o ambas, cadenas pesadas y livianas. Otros trastornos secretores de proteínas monoclonales, como el linfoma linfoplasmocitario, el linfoma MALT y la leucemia linfocítica crónica, también pueden causar amiloidosis AL.

El porcentaje medio de células plasmáticas clonales es del 10%, justo en el umbral porcentual para el diagnóstico de consenso del mieloma múltiple. Sin embargo, el mieloma activo, definido por las características CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones líticas óseas), está presente solo en alrededor del 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Cuanto mayor sea el porcentaje de células plasmáticas de la médula ósea, mayor será la probabilidad de un fenotipo de mieloma concomitante, que puede influir en las decisiones terapéuticas. Por lo tanto, la superposición entre el mieloma y la amiloidosis debe ser un factor en el manejo de las decisiones.

El manejo debe basarse principalmente en la afectación de órganos diana, como los pacientes con amiloidosis AL quienes tienen escasa tolerancia al tratamiento en comparación con sus contrapartes de mieloma. También pueden detectarse incidentalmente depósitos de amiloide en pacientes con mieloma en la médula o el tejido graso sin evidencia de afectación de órganos vitales. En tales pacientes, el tratamiento del mieloma no debe verse afectado por estos depósitos. Sin embargo, existe un pequeño riesgo (<5%) de progresión posterior al compromiso visceral con amiloide, y debe dar lugar al monitoreo periódico de la función del órgano.

La evaluación diagnóstica para los casos sospechosos o confirmados de amiloidosis AL deben incluir la evaluación de la afectación de órganos y del clon de células plasmáticas. Esta última incluye la electroforesis/inmunofijación de proteínas en el suero y la orina, el análisis de cadena ligera libres en el suero y la biopsia de la médula ósea, para evaluar la presencia de células plasmáticas clonales (o, rara vez, clones de células linfoplasmáticas o linfocitos B).

La evaluación de las anomalías citogenéticas de las células neoplásicas por hibridación fluorescente in situ es importante ya que puede tener implicaciones terapéuticas. La biopsia de los órganos afectados no suele ser necesaria para la confirmación diagnóstica, ya que los depósitos de amiloide pueden ser detectados en la biopsia de médula ósea y/o la biopsia por aspiración de grasa abdominal, en casi el 90% de los pacientes. La omisión de la biopsia por aspiración de grasa, que es un procedimiento simple y mínimamente invasivo, aumentará la necesidad de hacer una biopsia del órgano afectado en aproximadamente el 15% de los casos.

Los biomarcadores cardíacos séricos forman la base de varios modelos pronósticos para la amiloidosis AL, debido a la importancia de la afectación cardíaca en esta enfermedad y su papel crucial en los resultados de supervivencia. Estos marcadores, especialmente el NT-proBNP/BNP, son más sensibles para detectar el compromiso cardíaco temprano que las imágenes cardíacas estándar. El modelo Mayo 2004 utiliza troponina T y NT-proBNP para formar un modelo de predicción de supervivencia de 3 etapas.

El modelo europeo 2015 subclasifica aún más el estadio III que el modelo Mayo 2004, en subgrupos de riesgo alto y bajo, incorporando un segundo Umbral de NT-proBNP de 8.500 ng l^-1. El modelo Mayo 2012 utiliza diferentes umbrales para NT-proBNP y troponina T y, como factor de riesgo adicional, incorpora la presencia de cadenas ligeras libres para formar un modelo pronóstico de 4 etapas. Actualmente hay disponible una herramienta de conversión para usar los modelos anteriores con ensayos alternativos de biomarcadores cardíacos (BNP, troponina I y troponina T de alta sensibilidad).

En la amiloidosis AL, el objetivo terapéutico es la eliminación de la producción de las cadenas ligeras amiloidogénicas por el clon de células plasmáticas y lograr el menor nivel sérico de cadenas ligeras involucradas, ya que esto detendrá la deposición de amiloide y permitirá mejores posibilidades de recuperación de los órganos.

Originalmente, se desarrollaron terapias similares para el manejo del mieloma múltiple, pero también son eficaces en la amiloidosis AL. La selección y conocimiento del tratamiento de las toxicidades halladas en la población AL frágil son fundamentales para la seguridad y el éxito terapéutico. El objetivo es conseguir una buena respuesta parcial (diferencia entre las cadenas ligeras involucradas y no involucradas <40 mg l^-1) o la respuesta completa (inmunofijación sérica y urinaria negativa y proporción de cadenas ligeras libres normales).

Se observa una ventaja de supervivencia para los pacientes que logran una u otra de esas respuestas hematológicas (la primera tiene mayor supervivencia) La ausencia de células plasmáticas clonales por citometría de flujo de una muestra de médula al final de la terapia, aunque no sea parte de la evaluación estándar de la respuesta hematológica, se asocia con un mejor resultado en comparación con la detección persistente de células plasmáticas clonales.

El tratamiento inicial de elección para la mayoría de los pacientes son los regímenes basados en bortezomib, que proporcionan una respuesta rápida y profunda.

Es probable que la utilidad del bortezomib en la amiloidosis AL se deba a una mayor sensibilidad de las células plasmáticas AL a la inhibición del proteosoma, desencadenada por el estrés celular inducido por las cadenas ligeras. Esto debe evitarse en los pacientes con afectación nerviosa, ya que puede empeorar la neuropatía.

Aproximadamente el 20-30% de los pacientes son elegibles para el trasplante autólogo de células madre, que tiene elevadas tasas de respuesta hematológica y de órganos y remisiones más duraderas que las terapias de intensidad estándar. Sin embargo, se requiere una adecuada selección de pacientes para evitar la elevada mortalidad relacionada con el tratamiento, que en el pasado superó el 20%, pero ahora es tan bajo como 2%.

El daratumumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD38, es una terapia importante para los pacientes no respondedores, o que no toleran la terapia o han sufrido una progresión después de un tratamiento inicial exitoso. Dos estudios de fase II y varios estudios retrospectivos mostraron una tasa de respuesta hematológica elevada con baja toxicidad, principalmente mayor riesgo de infecciones respiratorias. Es probable que en los próximos años este agente sea incorporado a los regímenes de terapia inicial.

El trasplante de corazón para la amiloidosis AL ha disminuido a lo largo de los años debido a la mayor disponibilidad de terapias efectivas y como resultado de las publicaciones de casos de evolución desfavorable.

La supervivencia después del trasplante cardíaco para las miocardiopatías restrictivas es menor en comparación con otras indicaciones de trasplante de corazón, principalmente por miocardiopatía amiloide y miocardiopatía relacionada con radiación/quimioterapia. Sin embargo, la selección de pacientes no fue óptima, principalmente porque los pacientes que antes recibieron dicho trasplante habían sido tratados para controlar la producción de amiloide.

Por otra parte, las terapias anteriores para el amiloide fueron relativamente ineficaces en comparación con las opciones actuales. El papel del trasplante cardíaco para la amiloidosis cardíaca AL debe ser revisado para adaptarlo a la era actual de terapias exitosas, reconociendo el límite en la disponibilidad de órganos.

Los autores proponen que un candidato potencial al trasplante cardíaco sea un paciente que solo tenga afectado el corazón y que recibió terapia contra las células plasmáticas logrando una respuesta hematológica completa y que tienen insuficiencia cardiaca descompensada que no ha respondido a una atención óptima durante un período de 6-12 meses. Tales candidatos también deben carecer de características en el clon de células plasmáticas que aumentan el riesgo de recurrencia temprana (alto riesgo citogenético, ≥20% de células plasmáticas en la médula ósea, fenotipo MM).

Es una enfermedad cada vez más reconocida. La proteína amiloidogénica es la transtiretina (TTR), que se produce principalmente en el hígado (menos del 5% se produce en el plexo coroideo y el epitelio pigmentario de la retina). La TTR es una proteína tetrámera con propiedades amiloidogénicas cuando se disocia en monómeros. Hay dos formas de amiloidosis ATTR, la ATTRwt y la amiloidosis ATTR hereditaria (hATTR, por sus siglas en inglés), también conocida como ATTRv (v de “variante”). En la ATTRwt, la TTR es una proteína normal.

La enfermedad afecta principalmente a las personas mayores y se presenta sobre todo como insuficiencia cardíaca.

Por el contrario, en la amiloidosis ATTRv, la TTR es una proteína mutada con una presentación clínica más amplia. La distinción entre la ATTRwt y la ATTRv se basa en la secuenciación del gen TTR ya que clínicamente estos dos subtipos se superponen. Ha sido reconocido que las fibrillas de amiloide en la amiloidosis ATTR son de dos tipos principales, dependiendo de cómo están constituidos los depósitos de amiloide: la mezcla de TTR de longitud total/truncada (tipo A) o de TTR de longitud total (tipo B).

No solo la disociación del tetrámero sino también el empalme alternativo del tetrámero TTR puede conducir a la amiloidogénesis. Desde un punto de vista histopatológico, las fibrillas tipo A se unen al rojo Congo dando una birrefringencia verde manzana más débil. Las fibrillas tipo A parecen ocurrir en la mayoría de las variantes de TTR, incluida la TTRwt, mientras que las fibrillas tipo B se observan en algunas mutaciones TTRv. Las diferencias entre los dos tipos de fibrillas puede afectar la presentación clínica, el diagnóstico y la respuesta a diversas terapias, lo que requiere más investigaciones.

La amiloidosis ATTRwt es una causa infradiagnosticada de insuficiencia cardíaca, aunque el reconocimiento va en aumento. La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 75 años y casi el 90% de los pacientes informados hasta la fecha son hombres. Sin embargo, la prevalencia de mujeres es mayor en la serie de autopsias, lo que sugiere que la amiloidosis ATTRwt es más prevalente en las mujeres que lo que muestran las manifestaciones clínicas. Casi dos tercios de los pacientes presentan síntomas de insuficiencia cardíaca en el momento del diagnóstico.

El aleteo y la fibrilación auriculares se observan hasta en el 62% de los pacientes, y las anomalías de conducción también son hallazgos comunes. El síndrome del túnel carpiano, a menudo bilateral, precede 5–10 años al diagnóstico, en el 30-50% de los pacientes. Otras pistas para el diagnóstico incluyen el canal estrecho lumbar y la ruptura del tendón del bíceps. Pueden estar involucrados otros órganos, aunque con menos síntomas, pudiendo estar incluidos los nervios periféricos, pulmones, tracto gastrointestinal, vesícula biliar, próstata y vejiga.

La mediana de supervivencia de la ATTRwt en una gran cohorte Mayo fue de 3,6 años. Los biomarcadores cardiacos solubles son capaces de estratificar a los pacientes ATTRwt en 3 grupos de riesgo distintos basados en la troponina T y el NTproBNP. Con este sistema, los pacientes que no alcanzan un umbral, los que alcanzan solamente 1 umbral o los que alcanzan ambos, tienen tasas de supervivencia a los 4 años del 57%, 42% y 18%, respectivamente. Un modelo pronóstico alternativo para la enfermedad en etapa 3 reemplaza la troponina T por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), mientras que mantien NT-proBNP en el mismo umbral del modelo de Mayo.

El tratamiento de la amiloidosis ATTRwt está dirigido a la proteína precursora TTR y al manejo de la insuficiencia cardíaca y las arritmias. Las terapias dirigidas han evolucionado significativamente e incluyen estabilizadores y silenciadores. Los estabilizadores son moléculas que mantienen la TTR en su forma tetramérica, inhibiendo así la amiloidogénesis. Los silenciadores son moléculas de ARN que inhiben la producción hepática de TTR al unirse al ARNm de la TTR, impidiendo su traducción. Existen 2 estabilizadores, el tafamidis (el más estudiado)y el diflunisal.

El estudio ATTRACT aleatorizó a 441 pacientes con miocardiopatía ATTR (75% ATTRwt y 25% ATTRv) en una forma 2:1:2 para recibir 80 mg/día de tafamidis; 20 mg/día de tafamidis o, placebo, durante 30 meses. Los grupos de tafamidis tuvieron una tasa más baja de mortalidad por todas las causas en comparación con el grupo de placebo, con 30% de reducción del riesgo de muerte. Los grupos tafamidis también tuvieron tasas más bajas de hospitalizaciones por enfermedades cardiovasculares, tasas más lentas de disminución en la caminata de 6 minutos y mejoría de la calidad de vida en comparación con la atención médica referida a la calidad de vida que el grupo de placebo.

Los pacientes con NYHA clase IV fueron excluidos de este estudio mientras que los pacientes con NYHA clase III tuvieron más hospitalizaciones por enfermedades cardiovasculares en los grupos que recibieron tafamidis. Por lo tanto, el mayor beneficio de tafamidis se observa en las primeras etapas de la enfermedad NYHA. Mientras que el tafamidis ha demostrado que enlentece la tasa de progresión de la neuropatía periférica en la ATTRv, el diflunisal no ha sido evaluado en un ensayo controlado con placebo para la evaluación de su eficacia en los resultados cardiacos.

Por otra parte, estudios no controlados sugieren que el diflunisal puede retardar la tasa de progresión de la enfermedad cardíaca pero su uso en las etapas moderada o avanzada está limitado por su potencial para exacerbar la insuficiencia cardíaca, provocar disfunción renal e incrementar el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes que a menudo reciben tratamiento anticoagulante por su fibrilación auricular. Actualmente, se están evaluando silenciadores TTR en estudios aleatorizados controlados de fase 3 en pacientes con ATTRwt y amiloidosis cardiaca ATTRv.

La amiloidosis ATTRv es la forma más común de amiloidosis hereditaria. Hasta la fecha, se han identificado más de 130 mutaciones únicas, con edades y presentación clínica variables al inicio de la enfermedad. Algunas mutaciones causan predominantemente polineuropatía mientras que otras causan miocardiopatía o fenotipos mixtos.

En general, la mediana de edad al inicio de la enfermedad es de 39 años, aunque si la herencia es materna, la presentación es a menor edad. La principal manifestación de la amiloidosis ATTRv en todo el mundo es la neuropatía sensitivomotora dependiente de la longitud. Se observa en casi el 80% de los pacientes pero su prevalencia varía según la mutación específica.

En pacientes con mutación V30M (HGVS: p.Val50Met) es >90%. El fenotipo de la neuropatía y la gravedad del compromiso autonómico depende de la mutación y la ubicación geográfica. Del mismo modo, la enfermedad cardiaca aparece en el 40% de los pacientes ATTRv, con mayor proporción en aquellos con V122I (HGVS: mutación p.Val142Ile). En EE. UU., el fenotipo dominante es el cardíaco, principalmente debido a la presencia de una mayor proporción de mutación V122I, que afecta sobre todo a las personas afroamericanas.

Las manifestaciones raras de la amiloidosis ATTRv pueden incluir: accidente cerebrovascular, demencia, ataxia, paresia, convulsiones, cefalea y otros signos de compromiso del sistema nervioso central (debido a depósitos leptomeníngeos de TTR anormal producidos por el plexo coroideo) y discapacidad visual (por depósitos vítreos). La mutación de TTR más común en todo el mundo es la V30M. Las formas de la enfermedad que han quedado establecidas son la de inicio temprano y la de inicio tardío. La ATTRv V30M de inicio temprano es más común en áreas endémicas (Japón, Portugal, Brasil y Suecia). Se presenta en la 3ª a 4 ª décadas de la vida y se manifiesta como una neuropatía de fibras pequeñas.