Linaclotida e inhibición de la sensibilización cruzada vejiga-colon

La asociación entre la incidencia del síndrome de vejiga dolorosa (SVD) y el síndrome del intestino irritable (SII), se registra en un porcentaje significativo de pacientes (del 40% al 60%).

En este sentido, se ha postulado que la comunicación cruzada entre los órganos viscerales, vejiga-intestino grueso (colon), se debería a un mecanismo de sensibilización periférica, al arribo de las aferencias sensoriales a una misma localización en el ganglio de la raíz dorsal, la médula espinal o el área de procesamiento en el cerebro, o al aumento en la permeabilidad de sus respectivos epitelios a las moléculas de señalización.

En concordancia, ambos cuadros clínicos son más frecuentes en mujeres y, de acuerdo con diversos estudios, podrían ser controlados por la linaclotida. Este fármaco es un péptido de 14 aminoácidos, agonista de la guanilato cliclasa C (receptor transmembrana ubicado en la superficie luminal de la célula epitelial), que aumenta la secreción de GMPc (guanosín monofosfato cíclico) en la submucosa intestinal, al inducir la activación de la enzima, debido a su estructura similar a las hormonas uroguanilina y guanilina.

De esta forma, la linaclotida, mediante la acción del GMPc, inhibe la sensibilización periférica a nivel de los nociceptores en el colon. En este sentido, la capacidad analgésica del fármaco se ha demostrado en un modelo animal de comunicación cruzada entre órganos viscerales, de hiperactividad de los aferentes vesicales inducida por colitis, en el que la linaclotida inhibe la actividad de las fibras sensoriales provenientes de la vejiga en el ganglio de la raíz dorsal.

La actividad farmacológica observada en modelos con animales consiste en el aumento del tránsito intestinal y la secreción de fluidos, provocado por la activación de la cascada de señalización de la proteína quinasa II dependiente de GMPc y CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), la cual es mediada por GMPc.

Tanto el SII como el SVD son cuadros clínicos en los cuales el paciente manifiesta dolor; en el primero experimentan dolor abdominal crónico en conjunción con la alteración de los hábitos intestinales (diarrea, constipación o ambas) y, en el SVD, se percibe dolor en el llenado de la vejiga en combinación con la necesidad inmediata y reiterada de orinar.

El objetivo del presente trabajo fue determinar la acción de la linaclotida en un modelo murino de hiperalgesia en el colon y la vejiga urinaria, inducida por la aplicación de sulfato de protamina (SP) en esta última.

En el presente trabajo se utilizaron ratas Sprague-Dawley (n = 68 hembras ovariectomizadas, de 220 g a 250 g), a las que se les administró linaclotida por vía oral en una dosis diaria de 3 ug/kg (preparada en solución salina) o solución salina (grupo control del fármaco), durante un período de una semana. En el día 6, se extrajo la orina de la vejiga, de manera de aplicar una infusión de SP (solución de 400 ul [1mg de la droga/ml]) por vía transuretral.

Dicha solución se mantuvo en el órgano durante un periodo de 10 min, luego del cual se indujo su vaciado mediante presión en el abdomen bajo y se efectuaron tres lavados con solución salina administrada por el catéter transuretral. Asimismo, se separó un grupo control del procedimiento, en los que se aplicó dicho catéter sin efectuar la infusión de SP.

En el día posterior a este tratamiento, los animales de los diferentes grupos fueron sacrificados y se les extrajo la vejiga y el colon, con el objetivo de estudiar la permeabilidad de sus tejidos, mediante la determinación de la conductancia y la resistencia eléctrica transepitelial (RET) en el ensayo electrofisiológico.

En dicho ensayo, los tejidos del colon y la vejiga se colocaron en cámaras de Ussing modificada y de perfusión para biopsias, respectivamente, en presencia de una solución de Krebs oxigenada, a 37°C. Por otra parte, en animales pertenecientes a los diferentes grupos de análisis, se evaluó la sensibilidad de la vejiga y el colon.

La sensibilidad en la vejiga se estudió por medio de la aplicación de una presión graduada (fuerzas de 0.16 g a 15 g) ejercida por los filamentos de Von Frey en el área superior de la región púbica, de manera que se determinó que los animales respondían al estímulo si se lamían, saltaban o se observaba una retracción aguda del abdomen.

La sensibilidad en el colon se determinó mediante el número de contracciones abdominales, que constituyó la respuesta conductual visceromotora inducida por la distensión isobárica colorrectal, provocada por presiones escalonadas de 0 a 60 mmHg (la presión fue ejercida por medio de un balón de 5 cm colocado en el colon).