Una revisión centrada en el grupo 1 | 26 SEP 22

Hipertensión arterial pulmonar

Mecanismos, historia natural, genética y tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial.
Autor/a: Paul M. Hassoun  N Engl J Med 2021;385:2361-76.
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencia bibliográfica
Texto principal
Introducción

La hipertensión pulmonar es un síndrome caracterizado por marcada remodelación de la vasculatura pulmonar y un aumento progresivo de la carga vascular pulmonar, lo que lleva a la hipertrofia y remodelación del ventrículo derecho. La muerte se produce por insuficiencia ventricular derecha si la hipertensión pulmonar no se trata.

Actualmente, la hipertensión pulmonar se define hemodinámicamente por una presión arterial pulmonar media superior a 20 mm Hg en reposo, medida por cateterismo cardiaco derecho.1

La hipertensión pulmonar precapilar debida a enfermedad vascular pulmonar se define además por una elevación de la resistencia de vascular pulmonar de al menos 3 unidades Wood (WU), en contraste con la hipertensión pulmonar postcapilar aislada, en la que la resistencia vascular pulmonar es inferior a 3 WU y la elevación de la presión arterial pulmonar media se debe a la elevación de las presiones de llenado en el lado izquierdo del corazón.

Las diversas formas de hipertensión pulmonar se clasifican en cinco grupos. Esta revisión se centra en la forma relativamente rara de hipertensión arterial pulmonar (grupo 1).

Se ha logrado un enorme progreso en la obtención de una comprensión de los mecanismos, la historia natural y las características genéticas de la hipertensión arterial pulmonar y en el establecimiento de una terapia dirigida. Una apreciación completa de la fisiopatología del síndrome es importante, ya que el diagnóstico requiere una investigación clínica exhaustiva para descartar otras formas más comunes de hipertensión pulmonar, para las cuales el tratamiento de la enfermedad subyacente debe ser el objetivo principal.

La primera descripción anatómica de la hipertensión pulmonar se atribuye a von Romberg.2 Sin embargo, es el advenimiento del cateterismo del corazón derecho humano, primero realizado por Forssmann sobre sí mismo en 1929,3 que condujo a una ráfaga de observaciones fisiológicas sobre el corazón y la circulación pulmonar por Cournand y Richards en la década de 1940. Los tres investigadores recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1956 por su trabajo. En su esclarecedora conferencia Nobel, Richards señaló que, como resultado de su trabajo colectivo, “se definieron muchas formas y grados de fallo y se midieron sus respuestas al tratamiento.”4

En 1951, Dresdale, discípulo de Cournand y Richards, y sus colegas presentaron la primera serie de casos de pacientes con hipertensión pulmonar de origen desconocido, definida como “hipertensión pulmonar primaria.”5  La mayor conciencia de la enfermedad se desarrolló en la década de 1960, después de una epidemia de hipertensión pulmonar primaria que se asoció con el uso del supresor del apetito aminorex.6  Este llevó a la Organización Mundial de la Salud a convocar a una primera reunión de expertos en hipertensión en 1973, para estandarizar la nomenclatura clínica y patológica de la hipertensión pulmonar primaria, el primer intento de una clasificación organizada.7  

La primera y segunda reunión sobre hipertensión pulmonar fueron separadas por 25 años, pero a partir de entonces el Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar (WSPH) se convocó cada 5 años. Las reuniones refinaron aún más la clasificación de la hipertensión pulmonar, con cinco grupos distintos basados en hallazgos clínicos y patológicos similares y respuestas al tratamiento. La hipertensión pulmonar arterial idiopática ha reemplazado el término hipertensión pulmonar primaria, en reconocimiento de las similitudes hemodinámicas y clínicas con otras condiciones que afectan directamente la vasculatura arterial pulmonar y para las cuales la terapia está disponible.

El reconocimiento de que algunas personas tienen una predisposición genética al trastorno (hipertensión arterial pulmonar familiar) condujo al descubrimiento de mutaciones en el gen que codifica el receptor de la proteína morfogenética ósea (BMP) tipo 2 (BMPR2).8,9 Dado que el 80% de los casos de hipertensión arterial pulmonar y hasta un 20% de los casos esporádicos tienen mutaciones en la línea germinal BMPR2, y dado que se identificaron mutaciones adicionales en varios genes, el término hipertensión arterial pulmonar familiar se cambió posteriormente a hipertensión arterial pulmonar hereditaria.

En las dos primeras décadas de este siglo, surgió una ráfaga de nuevos medicamentos orales, inyectables e inhalados, impulsados ​​por un creciente interés y comprensión de la hipertensión arterial pulmonar. El desarrollo de estos fármacos siguió y se basó en varios estudios bien realizados, controlados con placebo.

Un problema de salud mundial

La prevalencia de hipertensión pulmonar varía según la clasificación del grupo WSPH. La hipertensión arterial pulmonar (grupo 1) afecta a 25 personas (la mayoría mujeres) por 1 millón de habitantes por año en los países occidentales, con una incidencia anual de 2 a 5 casos por millón.10

La enfermedad es más grave en hombres de edad avanzada,11 aunque es menos común en esta población, que es más probable que tengan la enfermedad del grupo 2. Para otros grupos en la clasificación de la hipertensión pulmonar, la prevalencia varía según la causa y el estado de la enfermedad, pero es probable que sea muy subestimada en todo el mundo.12

Muchas enfermedades generalizadas de los sistemas cardiopulmonares se complican con hipertensión pulmonar, que aumenta considerablemente la morbilidad y mortalidad. Debido a la alta prevalencia de cardiopatías congénitas en todo el mundo, particularmente en los países en desarrollo,13 se estima que hay 25 casos de hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatías congénitas por 1 millón de habitantes en todo el mundo.14

Las cardiopatías valvulares y del lado izquierdo son mucho más comunes,15,16 y más de 100 millones de personas pueden tener hipertensión pulmonar debido a una cardiopatía del lado izquierdo (grupo 2) en todo el mundo.

De manera similar, la hipertensión pulmonar complica las enfermedades pulmonares crónicas, como la enfermedad pulmonar obstructiva (carga mundial, >500 millones de casos) y la enfermedad pulmonar intersticial (incidencia estimada, 10 a 70%); la prevalencia aumenta entre los pacientes con enfermedad avanzada.14 Además, más de 140 millones de personas viven en altitudes elevadas (por encima de los 2500 m),17 pero la prevalencia de hipertensión pulmonar debido a la hipoxia crónica entre las personas que viven en áreas de gran altitud o personas que se trasladan a tales áreas no está clara.

Además, la hipertensión pulmonar complica las infecciones virales de alta prevalencia (p. ej., infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) y las enfermedades parasitarias (p. ej., esquistosomiasis), así como las hemoglobinopatías como la enfermedad de células falciformes y la talasemia; por lo tanto, un gran número de pacientes se ven afectados en áreas de bajos y medianos ingresos de África, Asia, y América del Sur y Central.18,19

Así, se estima que el 1% de la población mundial y hasta el 10% de las personas mayores de 65 años tienen hipertensión pulmonar.14 Además, el 80 % de estas personas vive en países en desarrollo y, debido al costo prohibitivo,20 falta de medicamentos aprobados, o acceso limitado a apoyo médico y quirúrgico necesario (por ejemplo, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica [grupo 4]), es poco probable que reciban tratamiento.12,14

Características patológicas

Las características histológicas de la hipertensión pulmonar arterial son complejas y variables debido a la multiplicidad de enfermedades subyacentes.

Sin embargo, hay características patológicas comunes del trastorno, como la remodelación de las tres capas de la vasculatura pulmonar distal, que implica el crecimiento descontrolado de células endoteliales y del músculo liso y los fibroblastos,22 e infiltración de células inflamatorias,23 que afecta principalmente a los vasos precapilares con un calibre de 50 a 500 μm. También hay extensión de la capa de células de músculo liso para los capilares distales típicamente no muscularizados.

Los vasos pos capilares con remodelación venosa similar pueden estar involucrados en síndromes específicos, como enfermedades venooclusivas pulmonares y hemangiomatosis capilares pulmonares, hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia,24 hipertensión pulmonar tromboembólica crónica25 y enfermedades cardíacas del grupo 2 en las que la remodelación vascular puede comenzar en el compartimiento poscapilar.26 En la trombosis in situ que afecta a pequeñas arterias musculares se ha reconocido durante mucho tiempo22 que se debe a la activación plaquetaria y a la pérdida de la integridad endotelial.27

Estos cambios dan como resultado un estrechamiento luminal u obliteración completa de pequeños vasos. Lesiones plexiformes, que pueden surgir de anastomosis que involucran arterias bronquiales o vasa vasorum que penetran la estructura de la pared de los vasos pulmonares,28 son características comunes de la hipertensión arterial pulmonar.

Los eventos que conducen a graves remodelaciones no han sido claramente identificados, aunque la disfunción endotelial inducida por esfuerzo, hipoxia, fenómenos autoinmunes, infecciones virales, drogas y toxinas, o alteraciones genéticas pueden iniciar el proceso de exceso de vasoconstricción, inflamación y crecimiento celular descontrolado.27

Los hallazgos de folículos linfoides altamente organizados yuxtapuestos contra lesiones de hipertensión arterial pulmonar, infiltración de linfocitos T y B,29 y marcadores inflamatorios circulantes que se correlacionan con la severidad de la enfermedad,30 combinados con el hecho de que la hipertensión arterial pulmonar a menudo complica las enfermedades autoinmunes o inflamatorias, han prestado credibilidad sustancial a un papel de la inflamación en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar.23,31

Ventrículo derecho

La función del ventrículo derecho es el principal determinante de los resultados clínicos y la supervivencia entre pacientes con hipertensión pulmonar.32 En respuesta a un aumento de la resistencia de la vascularización pulmonar por un factor de 5 a 10, el ventrículo derecho sufre hipertrofia, dilatación de la cámara, depósito de grasa, fibrosis y cambios metabólicos a medida que progresa la hipertensión pulmonar.32

La remodelación del ventrículo derecho puede adaptarse, con hipertrofia concéntrica, preservación de la microcirculación miocárdica y fibrosis mínima, o puede ser desadaptativa, con hipertrofia excéntrica, rarefacción microvascular que conduce a un desequilibrio entre la demanda de oxígeno y la fibrosis miocárdica.32 Los mecanismos que conducen a tales cambios, o a la transición entre estos dos estados, siguen siendo mal comprendidos pero pueden implicar angiogénesis alterada, un cambio de la oxidación de la glucosa a la glucólisis y a la oxidación de ácidos grasos, y a la bioenergética mitocondrial alterada.33

La tecnología de bucle de presión-volumen con un catéter de conductancia de alta fidelidad, el estándar para la evaluación de la función intrínseca del miocardio del ventrículo derecho y el acoplamiento vascular pulmonar-ventricular derecho, es invasivo y requiere experiencia especial.32 Las técnicas sustitutas no invasivas (ecocardiografía o resonancia magnética cardíaca) [RM])34-36 quedan por validar contra este estándar, aunque predicen resultados.34,37 Los mecanismos de la disfunción del ventrículo derecho, la falta de tratamientos dirigidos al ventrículo derecho y las brechas restantes en el progreso se han enfatizado recientemente.32,38

Se atribuyeron mejores fracciones de eyección del ventrículo derecho en mujeres que en hombres libres de enfermedad cardiovascular39 a diferencias de las hormonas sexuales40 y a respuestas relacionadas con el sexo a ciertos fármacos (por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa y antagonistas de los receptores de endotelina).41 Sin embargo, se justifica una mayor investigación.

El estudio in vitro de los cardiomiocitos ha proporcionado gran conocimiento de la contractilidad miocárdica intrínseca, que revela un fenotipo hipercontráctil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatía idiopática o congénita, 42 en marcado contraste con un fenotipo hipocontráctil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia.43 Estos resultados, en correlación con las mediciones in vivo de la contractilidad del ventrículo derecho, pueden explicar los peores resultados clínicos y la supervivencia más corta en este último grupo. Los fundamentos moleculares de estos fenotipos siguen siendo poco estudiados.

Características genéticas

Un avance importante ocurrió en 2000, cuando dos grupos independientes8,9 describieron mutaciones heterocigotas en BMPR2, un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Este avance, combinado con los avances en la tecnología genética, como la secuenciación del genoma completo y del exoma completo, ha hecho avanzar sustancialmente la comprensión del papel que juegan ciertos genes en la patogenia de la hipertensión arterial pulmonar.

Las mutaciones de BMPR2 se identifican en aproximadamente el 80 % de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar familiar, con penetrancia variable entre hombres y mujeres portadores, y en hasta 20% de los pacientes con enfermedad esporádica. Siguió rápidamente la identificación de mutaciones en ACVRL1 (activina A codificante de receptor tipo II similar a 1 [también conocido como receptor activina-like kinasa 1]) y ENG (endoglina codificante)44,45 en familias con telangiectasia hemorrágica hereditaria, un síndrome que en ocasiones se complica con hipertensión arterial pulmonar. Tanto ACVRL1 como endoglina participan en la señalización de BMPR-II a través de la dimerización.

Los análisis adicionales de grandes cohortes de pacientes con hipertensión arterial pulmonar han identificado mutaciones adicionales21 en genes que codifican para los factores de transcripción SMAD1, SMAD4 y SMAD9,46 parte del complejo BMPR-II de señalización descendente y otros genes en familias que son negativos para las mutaciones de BMPR2,47 incluido el gen que codifica la caveolina-1 (CAV1) 48 (que sirve para colocalizar los receptores BMP) y el gen que codifica la subfamilia K de canales de potasio, miembro 3 (KCNK3),49 que está implicada en el mantenimiento del potencial de membrana y el tono vascular pulmonar.

Mutaciones en TBX4 (codificador T-box factor de transcripción 4), un gen asociado con el síndrome de rótula pequeña,50 fueron detectadas en un número de niños con discapacidad intelectual y características distróficas, en algunos de sus padres, y en una pequeña cohorte adicional de adultos con hipertensión arterial pulmonar.50 las mutaciones BMPR2 predominan en grandes cohortes.

Otras mutaciones nuevas involucran ATP13A3 (que codifica ATPasa 13A3); SOX17, que codifica SRY-box 17 y es un importante factor de riesgo de hipertensión arterial pulmonar asociada a cardiopatía congénita)51; AQP1 (que codifica acuaporina 1); y GDF2 (que codifica el factor 2 de diferenciación del crecimiento, también conocido como BMP9).47

Se informaron mutaciones bialélicas en EIF2AK4, que codifica el factor de iniciación de la traducción eucariota 2 alfa quinasa 4, en hemangiomatosis capilar pulmonar hereditaria 52 y en la enfermedad venooclusiva pulmonar53 y hasta en un 25% de casos esporádicos de estas enfermedades. Más recientemente, se informaron mutaciones germinales de TET2, que codifican la translocación diez-once (tet) de la metilcitosina dioxigenasa 2, una enzima clave en la desmetilación del ADN, en una gran cohorte de pacientes con hipertensión arterial pulmonar.54

El papel de la señalización alterada de BMPR-II en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar no se puede sobreestimar. La mayoría de las mutaciones descubiertas involucran BMPR2 o genes que codifican proteínas que forman complejos o interactúan con BMP o señalización de BMPR-II. La pérdida funcional de BMPR-II conduce a la disfunción endotelial y al equilibrio alterado entre la proliferación y la apoptosis que es característico de la hipertensión arterial pulmonar, lo que explica el creciente interés en la terapia dirigida a aumentar la expresión de BMPR-II55 o los niveles de ligando, como se intenta en modelos preclínicos de administración de BMP9.56

Los médicos tienen la obligación ética de informar a los pacientes y sus familias acerca de cualquier condición genética, particularmente en el caso de hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria, enfermedad venooclusiva pulmonar o hemangiomatosis capilar pulmonar, e hipertensión arterial pulmonar congénita asociada a enfermedades cardíacas.

Deben considerarese las implicaciones para los miembros de la familia y su descendencia que pueden ser portadores de la mutación, junto con la detección, asesoramiento genético y psicológico por un equipo multidisciplinario de expertos, y la educación del paciente.57 Se pueden utilizar varias tecnologías y plataformas asequibles para sondear múltiples genes simultáneamente.

Las pruebas genéticas, que prometen seguir nuestra comprensión de la enfermedad y mejorar la terapia a través de la orientación específica, es una tarea de varias colaboraciones nacionales y estudios internacionales58 y la iniciativa patrocinada por los Institutos Nacionales de Salud–  PVDOMICS (Pulmonary Vascular Disease Phenomics).59

Diagnóstico

> Historia y examen físico

Los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar son inespecíficos (disnea de esfuerzo, fatiga, dolor torácico y retención de líquidos, así como síncope en casos avanzados), lo que explica un diagnóstico sustancialmente retrasado en muchos casos. La presencia de una enfermedad subyacente, como infección por VIH o enfermedad del hígado o del tejido conjuntivo, o una historia de exposición a drogas o toxinas debe aumentar la sospecha de hipertensión arterial pulmonar.

Un desafío diagnóstico importante es descartar otras formas de hipertensión pulmonar para las cuales el manejo debe centrarse principalmente en la enfermedad subyacente, por lo que es importante considerar factores de riesgo o síntomas de enfermedad del lado izquierdo del corazón o enfermedad pulmonar crónica.

 

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