Neurotoxicidad central y periférica inducida por la terapia antitumoral sistémica

La neurotoxicidad central y especialmente periférica debidas a la terapia antineoplásica sistémica son efectos secundarios comunes y, a menudo, limitantes de la dosis. En pacientes con neurotoxicidad periférica inducida por quimioterapia (CIPN, por sus siglas en ingles), la recuperación es en general parcial con déficits residuales en la mayoría de los pacientes.

En esta Guía de Práctica Clínica se dan recomendaciones sobre el diagnóstico, prevención y tratamiento de la neurotoxicidad periférica y aspectos específicos de la neurotoxicidad central por terapia antineoplásica.

> Incidencia y factores de riesgo

• Incidencia

Según el fármaco antineoplásico individual, la incidencia, la gravedad y el patrón clínico de la CIPN durante el tratamiento varían considerablemente. Con respecto a la toxicidad a largo plazo, un estudio en 512 mujeres sobrevivientes de cáncer mostró que el 47 % de las mujeres padecía CIPN (mediana de 6 años) después del tratamiento.

• Factores de riesgo asociados a la terapia

La CIPN ocurre de manera dependiente de la dosis, generalmente después de varios ciclos de terapia antineoplásica neurotóxica y generalmente depende de las dosis únicas y acumulativas administradas, aunque la duración de la exposición, la programación y las terapias combinadas también son factores de riesgo potenciales.

• Factores de riesgo individuales

Los factores de riesgo individuales para desarrollar CIPN aún no están claramente establecidos. Por ejemplo, la diabetes mellitus y el aumento de la edad (a menudo definido como ≥75 años) se han propuesto como fuertes factores de riesgo independientes.

Sin embargo, la exposición simultánea a otros agentes neurotóxicos y la neuropatía preexistente, así como las enfermedades/deficiencias per se que predisponen a la neuropatía, deben considerarse como factores de riesgo potenciales [abuso de alcohol, insuficiencia renal, hipotiroidismo, deficiencia de vitaminas, infecciones como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y condiciones reumatológicas autoinmunes. Fumar parece aumentar el riesgo de parestesia a largo plazo.

En casos con neurotoxicidad severa, por ejemplo, compromiso motor debido a CIPN inducida por vincristina, deben descartarse enfermedades neurológicas predisponentes como Charcot-Marie-Tooth tipo 1A axonal. Estos pacientes suelen presentar afectación motora predominante y distintas deformidades (pie hueco, patas de cigüeña).

> Evaluación/diagnóstico

• Patrón clínico

La presentación clínica más común de la CIPN es una neuropatía axonal sensorial predominante con afectación motora y autonómica ocasional. Predominantemente se ven afectadas las fibras sensoriales, pero algunos agentes citostáticos causan un patrón sensorio-motor. Los síntomas de la CIPN generalmente ocurren durante los primeros 2 meses de tratamiento, progresan durante el tratamiento antineoplásico activo y luego, por lo general, se estabilizan poco después de que se completa el tratamiento. Sin embargo, deben tenerse en cuenta la neurotoxicidad aguda inducida por paclitaxel u oxaliplatino o incluso el "fenómeno de inercia" como empeoramiento de los síndromes neuropáticos después de la interrupción del tratamiento.

Con algunos agentes (p. ej., compuestos de platino, alcaloides de la vinca, taxanos y talidomida), los cuerpos celulares en el ganglio de la raíz dorsal son más vulnerables al daño neurotóxico (a menudo irreversible), debido a una barrera hematoencefálica menos protectora que conduce a una neuronopatía sensorial (ganglionopatía). El cuadro clínico puede ser asimétrico e involucra predominantemente el sentido de propiocepción, pero no excluye el sistema motor.

Los nervios sensoriales grandes se ven afectados con mayor frecuencia en la CIPN de manera simétrica dependiente de la longitud (axonopatía retrógrada). Por lo tanto, los síntomas clínicos típicos son predominantemente sensoriales y normalmente incluyen las características neuropáticas denominadas 'plus': dolor acral, parestesia, acompañados, alodinia e hiperalgesia. La pérdida sensorial aparece en una distribución de "tipo guante y calcetín" y conduce a síntomas "negativos" como entumecimiento en manos y pies, incluida la percepción deficiente del tacto ligero o sensación de vibración.

La neuropatía de fibras pequeñas representa la afección de las terminaciones nerviosas de las fibras involucradas en la percepción de la temperatura y el dolor, que está presente, por ejemplo, en pacientes tratados con alcaloides de la vinca, taxanos, talidomida y bortezomib. Conduce a una sensación dolorosa de ardor en los pies (y/o manos) e incluso dolor lancinante. En el examen clínico, la disminución de la percepción del dolor y la sensación de temperatura es típica en las áreas dolorosas.

La afectación de las fibras motoras (asociada con la reducción o ausencia de reflejos tendinosos profundos o incluso debilidad distal, atrofia de los músculos pequeños de los pies, temblores, calambres) o los síntomas de los nervios autónomos o craneales aparecen mucho más raramente que el daño sensorial.

La afectación autonómica que es típica del daño de las fibras pequeñas con el uso de vincristina y bortezomib puede provocar dolor abdominal, estreñimiento, hipotensión postural, trastornos de la vejiga, retraso en el vaciado gástrico y reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca.

• Aspectos prácticos de la evaluación

La detección precoz de la CIPN es un factor clave para un adecuado manejo. Una evaluación clínica inicial y continua (antes de cada ciclo) es un aspecto crítico, pero a menudo pasado por alto. Una evaluación continua podría permitir a los profesionales de la salud descubrir síntomas potenciales o preexistentes antes de que la neuropatía se vuelva irreversible. Por lo tanto, la evaluación previa al tratamiento también puede requerir la consulta con un neurólogo si surge alguna duda. Hasta ahora, ningún biomarcador ha demostrado ser útil para diagnosticar y controlar la CIPN.

• Examen neurofisiológico

Los métodos neurofisiológicos convencionales [electromiografía (EMG) con estudios de conducción nerviosa] pueden proporcionar información complementaria a la evaluación clínica y pueden identificar la neuropatía preexistente, a veces todavía subclínica, como factores de riesgo separados para la CIPN. Sin embargo, los parámetros de conducción nerviosa convencionales a menudo no reflejan los síntomas de los pacientes y no son adecuados para controlar la gravedad de la CIPN durante la terapia. Además, a menudo se observa que, a pesar de la mejora en la recuperación clínica y funcional sintomática de los pacientes, la evaluación neurofisiológica muestra sólo una mejora modesta.

Las herramientas de evaluación adicionales, como los potenciales somatosensoriales, pueden aclarar si los nervios proximales se han visto afectados o la presencia de comorbilidades en casos raros. Un EMG puede demostrar hiperexcitabilidad aguda y cambios neurogénicos crónicos debido a axonopatía motora, pero no es necesario para la rutina clínica. En las neuropatías de fibras pequeñas, todos los hallazgos basados ​​en técnicas neurofisiológicas estándar pueden ser normales y solo una biopsia de piel puede demostrar la degeneración de las fibras pequeñas C (calor) y Aδ (frío).

En general, los profesionales de la salud tienden a subestimar los síntomas que experimentan los pacientes y que la percepción de los pacientes sobre la CIPN es diferente de la de sus profesionales de la salud.

> Prevención de la CIPN

• Prevención farmacológica

Se han estudiado muchos agentes farmacológicos por su potencial para prevenir la neuropatía. Hasta el momento, no existe ningún agente efectivo para prevenir la CIPN y, por lo tanto, no se puede dar una recomendación positiva para ninguno de los agentes estudiados.

• Prevención no farmacológica

La evidencia disponible desaconseja el uso de la acupuntura para prevenir la CIPN. La crioterapia con calcetines o guantes congelados mostró algunos resultados prometedores en estudios pequeños. Aunque los resultados son algo heterogéneos, se puede considerar la prevención de la CIPN con crioterapia [II, C].

Hay menos evidencia de la eficacia de la terapia de compresión con guantes quirúrgicos. En un estudio pequeño con 42 pacientes se observó menos neuropatía [medida subjetiva según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) y el cuestionario de neuropatía periférica (PNQ)] en la mano enguantada en comparación con la otra mano (sin guante). Como parece haber poco daño con esta intervención, se puede considerar como una medida preventiva [III, C].

Muchos informes iniciales sugieren un posible efecto protector del ejercicio y el entrenamiento funcional en CIPN. Por lo tanto, se puede ofrecer a los pacientes con riesgo de desarrollar CIPN [II, C]. Se deben descartar contraindicaciones antes de iniciar cualquier ejercicio.

> > Tratamiento de la CIPN

> Tratamiento farmacológico

Las opciones terapéuticas farmacológicas eficaces para pacientes con CIPN establecida son limitadas. Cuando los pacientes experimentan CIPN crónica, los enfoques de tratamiento se centran en la reducción o el alivio del dolor neuropático [IV, A]. El médico tratante siempre debe tener en cuenta que el dolor neuropático puede verse agravado por trastornos del sueño, ansiedad, depresión y sensibilización central del dolor. Para disminuir la probabilidad de sensibilización al dolor central, el manejo temprano del dolor es de suma importancia.

A. Drogas orales

- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

La duloxetina es hasta ahora el único fármaco estudiado en CIPN en un gran ensayo aleatorizado que muestra un beneficio clínico moderado en pacientes con CIPN dolorosa. En 231 pacientes con CIPN, se encontró una mayor tasa de reducción del dolor con duloxetina versus placebo (59 % versus 38 %). Por lo tanto, se recomienda la duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático [I, B]. La venlafaxina también ha demostrado ser eficaz en un pequeño ensayo aleatorizado y se puede considerar para el tratamiento del dolor neuropático [II, C].

- Anticonvulsivantes y antidepresivos tricíclicos

Los anticonvulsivantes y los antidepresivos tricíclicos han mostrado menor eficacia comprobada. Según el conocimiento en el tratamiento de los síntomas neuropáticos "plus" en general, los agentes estabilizadores de membrana, como los anticonvulsivos (pregabalina, gabapentina) o los antidepresivos tricíclicos, pueden tener el potencial para el control de los síntomas en pacientes con CIPN. Esta podría ser una opción razonable si la duloxetina ha fallado o existen contraindicaciones. Es importante aplicar estos agentes sugeridos contra el dolor neuropático al menos durante 2 semanas a la dosis adecuada para evaluar su eficacia antes de cambiar a otra opción [V, B].

- Opioides

Como opción de rescate, se pueden usar opioides para aliviar el dolor neuropático, pero hay evidencia disponible para el dolor neuropático por causas distintas a las terapias antineoplásicas. No hay datos convincentes que sugieran que un opioide es mejor que otro para el dolor neuropático.

- Misceláneas

No hay datos que respalden el beneficio de los AINE y los glucocorticoides en el contexto de la CIPN. Sin embargo, se ha experimentado un efecto antiinflamatorio sobre la implicación de los nociceptores en el dolor de las fibras térmicas y se ha proporcionado evidencia del efecto de la inmunomodulación en un modelo animal de CIPN inducida por bortezomib.

B- Intervención local tópica

Con base en el mecanismo patogénico de la neurotoxicidad, debe usarse principalmente en la sospecha clínica de neuropatía de fibras pequeñas.

- Mentol

En un ensayo de fase II, se aplicó una crema de mentol al 1 % en el área afectada y 31 de 38 pacientes evaluables mostraron un alivio sustancial del dolor con una toxicidad mínima (p < 0,001). Aunque los datos de estudios aleatorizados no están disponibles, se debe considerar la crema de mentol de baja concentración tópica ya que el costo es bajo y no se han informado eventos adversos [III, B].

- Baclofeno/amitriptilina/ketamina tópicos

El tratamiento tópico con un gel que contiene baclofeno/amitriptilina y ketamina mostró una mejoría no significativa en la neuropatía sensorial en un ensayo aleatorizado (n=208). Podría considerarse su uso [II, C]. Por el contrario, se estudió una preparación tópica de amitriptilina/ketamina en 462 pacientes en un ensayo que no se mostró alivio en dolor, entumecimiento u hormigueo, por lo que no se recomienda su uso [I, D].

- Parches de capsaicina al 8%

La mayor parte de la evidencia disponible para los parches que contienen capsaicina al 8 % se deriva de estudios que son principalmente en pacientes con diabetes mellitus. También se realizaron algunos intentos en pacientes con CIPN dolorosa. Se pueden considerar en pacientes con CIPN [III, C].

> Tratamiento no farmacológico

Además, o si falla la terapia farmacológica, se puede ofrecer al paciente con CIPN el uso de ciertas estrategias no farmacológicas.

- Ejercicio físico

Muchos enfoques de ejercicio físico carecen de evidencia científica sólida debido al hecho de que el ejercicio físico normalmente se ha aplicado en un entorno multimodal. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que el ejercicio físico y el entrenamiento funcional reducen los síntomas de la CIPN. El entrenamiento para mejorar la coordinación, la función sensoriomotora y la motricidad fina debe comenzar (a más tardar) con el inicio de la CIPN manifiesta, pero puede iniciarse antes, en el momento en que se inicia el tratamiento del cáncer potencialmente neurotóxico [II, B]. Además, esta estrategia cobra particular importancia para mejorar la función física con el fin de prevenir la discapacidad y las caídas, especialmente en los adultos mayores.

- Acupuntura

Una revisión Cochrane de 2017 indicó que, debido a los datos limitados disponibles, no hay pruebas suficientes para respaldar o refutar el uso de la acupuntura para el dolor neuropático. Sin embargo, varios estudios aleatorizados de fase II recientes son alentadores. En concreto, en un estudio de Bao et al. (n=75), la acupuntura dio como resultado una mejora significativa en los síntomas de CIPN. Se podría considerar la acupuntura en pacientes seleccionados para tratar los síntomas de la CIPN [II, C].

- Terapia codificadora

La terapia Scrambler implica el uso de un dispositivo para tratar el dolor mediante electroestimulación cutánea no invasiva. Sin embargo, el último ensayo piloto aleatorizado no mostró ningún efecto beneficioso de la terapia codificadora. No se recomienda la terapia Scrambler para tratar la CIPN [II, D].

• PROSPECT

El Programa de Autogestión Proactiva para los Efectos del Tratamiento del Cáncer (PROSPECT, por su sigla en inglés) representa una intervención de manejo del dolor cognitiva y conductual en línea autoguiada durante un período de 8 semanas para reducir el dolor derivado de la CIPN. Un ensayo piloto aleatorizado (n=60) mostró resultados prometedores. La intervención implica muy poco daño por lo que parece ser racional una recomendación débil a favor [II, C].

• Estimulación de la médula espinal

La estimulación de la médula espinal representa una técnica de neuromodulación que se utiliza para tratar el dolor crónico neuropático y mediado por el sistema simpático verdaderamente refractario. Es un procedimiento invasivo y costoso y se ha informado que tiene éxito en varios casos; sin embargo, no hay ECA disponibles en pacientes con CIPN. Puede ser discutido para pacientes seleccionados [V, C].

• Neurorretroalimentación

Un estudio piloto aleatorizado en 71 sobrevivientes de cáncer sugiere un beneficio potencial para la neurorretroalimentación basada en electroencefalograma (EEG). Como la intervención implica muy poco daño, se justifica una recomendación débil a favor [II, C].

> Medidas de apoyo para la seguridad y la autogestión

• Asistencia con la vida diaria, daño sensorial

Para el daño del nervio sensorial con el correspondiente deterioro en las actividades de la vida diaria (AVD), las medidas de asistencia (p. ej., cepillos de dientes eléctricos, zapatos sin cordones, derivación a terapeuta ocupacional, manijas antideslizantes) pueden ser útiles para el paciente [V, B].

• Asistencia con actividades de la vida diaria, déficit motor

Surgen problemas para caminar (específicamente en los ancianos), mantener el equilibrio, conducir, andar en bicicleta y permanecer inmóvil durante largos períodos de tiempo. Algunas estrategias útiles con respecto a la evaluación del riesgo de caídas, medidas de seguridad y medidas de apoyo para las AVD incluyen instalar pasamanos en el área del baño/ducha, verificar existencia de alfombras resbaladizas o irregulares, uso de bastón o andador si la marcha es inestable, uso de calzado antideslizante, entre otras.