Entre el final de la niñez y el comienzo de la adolescencia, existe una ventana de tiempo crítica denominada “peripubertad”. Este período de transición implica cambios de desarrollo tanto en el tejido adiposo como en el cerebro, en los que ambos pueden reprogramarse mediante la exposición al estrés, lo que puede provocar cambios duraderos en el tamaño y la composición de las células grasas (adipocitos), así como en el cambio de conducta social.

En un nuevo estudio, los científicos dirigidos por la profesora Carmen Sandi de la EPFL descubrieron que el estrés durante el período peripuberal conduce a un aumento del tejido adiposo en el cuerpo del individuo. Aunque estudios previos han demostrado esta conexión, ha habido poco en la forma de identificar un vínculo biológico entre el aumento de tejido adiposo observado en la peripubertad y el deterioro social.

El estudio se publica en Science Advances.

“Sabemos que el estrés puede inducir psicopatologías, incluida la depresión”, dice Sandi. “Algunos de los cambios de comportamiento característicos que ves en la depresión son alteraciones en la sociabilidad del individuo, lo que significa que algunas personas deprimidas tienden a ser más retraídas, un poco evitativas sociales; algunos incluso pueden desarrollar ansiedad social”.

Estrés, sociabilidad y ratones.

En el estudio, el grupo de Sandi descubre dos ideas en el campo:

• Primero, que el estrés peripuberal conduce a un aumento del tejido adiposo y reduce la sociabilidad al mismo tiempo.
   
• En segundo lugar, cómo se relacionan biológicamente los dos fenómenos de cambios.

“Exploramos si las alteraciones en la composición de la grasa -inducidas por el estrés en los primeros años de vida- podrían ser responsables de inducir cambios en el cerebro que, en última instancia, causarían alteraciones en el comportamiento social de manera prolongada”, dice Sandi.

Para estudiar el estrés peripuberal, los investigadores necesitaban un modelo. Recurrieron a los ratones, dentro de la ventana de edad peripuberal, y los expusieron a un estrés crónico e impredecible. Un estudio de su composición corporal reveló un aumento general de la masa grasa y adipocitos más grandes.

Al llegar a la edad adulta, los ratones fueron probados en tareas sociales. Los ratones macho mostraron una disminución de la sociabilidad de por vida a medida que aumentaba su tejido adiposo, pero, curiosamente, las hembras no mostraron tal efecto. Pero si existe o no una diferencia dependiente del sexo en otras adaptaciones psicobiológicas es algo que el grupo de Sandi estudiará en el futuro.

“En lo que nos enfocamos aquí fue en la reducción de la sociabilidad que se ve en la depresión”, dice Sandi. "También sabemos por estudios epidemiológicos en humanos, que puede estar relacionado con el estrés de la vida temprana: el estrés peripuberal, que puede programar a las personas para que sean menos sociables".

La conexión NAD+

Luego, los investigadores partieron para identificar la biología subyacente. Una serie de pruebas apuntaron a una enzima específica llamada adipocina nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT), que se sabe que está involucrada en algunos de los problemas metabólicos patológicos causados ​​por la obesidad.

En el cuerpo, NAMPT existe en dos formas: una forma intracelular, que regula la producción de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), una molécula importante para la generación de energía en la célula. En su forma extracelular (eNAMPT), la enzima está presente en la sangre.

Estrés en el cerebro

Los investigadores encontraron que los ratones que habían estado estresados ​​en la peripubertad mostraron una disminución en la cantidad de NAMPT en las células grasas y, en consecuencia, de eNAMPT en la sangre en la edad adulta en comparación con los ratones no estresados.

Al observar el núcleo accumbens, una región del cerebro que regula los comportamientos motivados, tanto de los ratones de "control" sanos como de los socialmente discapacitados, los investigadores identificaron niveles más bajos de NAD+ y problemas con la enzima Sirtuina-1, una enzima que depende de NAD+ para regular la expresión de genes involucrados en ayudar a la célula a regularse a sí misma en respuesta a factores estresantes.

"Dado que los ratones con estrés peripuberal tenían menos NAD+, evaluamos si los efectos que vimos en la sociabilidad involucraban las acciones de Sirtuin-1", dice Sandi. cambios prolongados en múltiples niveles que vinculan la grasa con la función y el comportamiento del cerebro”.

Potenciadores NAD+: ¿una solución?

“El estrés peripuberal conduce a niveles reducidos de NAMPT en el tejido adiposo y de eNAMPT en la sangre”, dice Sandi. "Esto último se relacionó con una reducción de NAD+ en el núcleo accumbens, donde encontramos una actividad reducida de Sirtuin-1 dependiente de NAD". El grupo encontró que este deterioro afecta la función de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens y, en última instancia, promueve una reducción en la sociabilidad.

Habiendo implicado la vía NAD+/Sirtuin-1 en el núcleo accumbens, el equipo trató de ver si podían ayudar a proteger contra el impacto del estrés peripuberal en los ratones. Hicieron esto de dos maneras: normalizando los niveles sanguíneos de eNAMPT o alimentando a los ratones con mononucleótido de nicotinamida (NMN), un refuerzo de NAD+. Los dos enfoques funcionaron, previniendo tanto las deficiencias en la sociabilidad como las alteraciones en la excitabilidad neuronal del núcleo accumbens.

Pero, ¿son los potenciadores NAD+, que son populares en los EE. UU. y la UE, pero no en el mercado suizo, una solución para tratar el impacto social del estrés que se observa cada vez más en los jóvenes hoy en día? Sandi es cautelosa: “Tenemos que tener cuidado porque aplicamos tratamientos nutricionales en nuestro estudio en la edad adulta”, dice. “No estamos diciendo que los niños o adolescentes estresados ​​deban tomar NMN; Será importante analizar primero si tienen niveles plasmáticos reducidos de NMN o eNAMPT, y realizar estudios específicos para ver la eficacia de este enfoque para poblaciones más jóvenes. Entonces, lo que tiene sentido es restaurar los niveles metabólicos bajos, no tratar a todos de la misma manera si no hay una razón biológica”.