Anomalías pigmentarias congénitas en el neonato

Las anomalías pigmentarias congénitas, o marcas de nacimiento pigmentadas, ocurren debido a cambios genéticos en la línea germinal con un presunto segundo hito en la piel afectada o cambios genéticos somáticos en el feto en desarrollo.

Pueden presentarse en varias distribuciones a lo largo del cuerpo, incluyendo únicas versus múltiples, focales versus segmentarias (involucrando grandes secciones del cuerpo) o curvilíneas (ej., Blaschko-lineales, que significa seguir la líneas de Blaschko que representan el camino de la migración de queratinocitos en el útero), y unilaterales frente a bilaterales.

Los cambios genéticos somáticos más tempranos conducen a una afectación cutánea más generalizada y, si implican células progenitoras pluripotentes, un mayor riesgo de intervención multisistémica.

Por lo tanto, las marcas de nacimiento multifocales y extensas pueden ser más preocupantes que las marcas de nacimiento focales y únicas. El patrón y tipo de marca(s) de nacimiento presentes, además de los hallazgos cutáneos y extracutáneos asociados, ayudarán a guiar la evaluación y el manejo posteriores.

El mosaicismo pigmentario describe la coexistencia de 2 poblaciones de células pigmentadas genética y fenotípicamente diferentes en un individuo. Este término describe típicamente parches hipo o hiperpigmentados extensos, patrones arquetípicos de los cuales se han identificado:

1) bandas Blaschko-lineales estrechas;
2) bandas Blaschko-lineales anchas;
3) patrón en tablero de ajedrez;
4) patrón filoide (en forma de hoja);
5) patrón irregular sin demarcación de la línea media;
6) patrón de lateralización; y
7) patrón en forma de faja.⁽¹⁾

El mosaicismo pigmentario puede estar presente al nacer o puede manifestarse en los primeros 2 años de edad. El mosaicismo pigmentario extenso puede limitarse a la piel o estar presente junto con anomalías sistémicas.

El factor más importante a la hora de evaluar el mosaicismo pigmentario es analizar la presencia de anomalías neurológicas, oftalmológicas, musculoesqueléticas y cardíacas en la historia y el examen clínico.

No hay un protocolo de cribado estándar para el mosaicismo pigmentario; la evaluación se guía por los hallazgos clínicos. Si el paciente tiene otras anomalías o evidencia de alteraciones del neurodesarrollo o convulsiones, el paciente debe ser derivado para evaluación genética. La enfermedad multisistémica es más comúnmente causada por aberraciones cromosómicas, microdeleciones y también se han descripto mutaciones.⁽¹⁾ Por el contrario, los casos limitados a la piel no justifican más evaluación.

La hipomelanosis de Ito es un término históricamente utilizado para describir una extensa hipopigmentación curvilínea asociada con anomalías extracutáneas, incluyendo alteraciones neurológicas (90%), musculoesqueléticas (70%), oftalmológicas (25%) y cardíacas (10%).⁽²⁾

La hipermelanosis nevoide lineal y verticilada es el término histórico utilizado para describir la hiperpigmentación extensa con anomalías sistémicas. Estos términos no son los preferidos ya que la mayoría de los niños con mosaicismo pigmentario son neurológicamente normales y no tienen un síndrome genético asociado.

Existen otros raros casos llamados síndromes con mosaicismo pigmentario que se asocian con genes específicos. Por ejemplo, un fenotipo de “cutis tricolor” (parches verticilados hiper e hipopigmentados concomitantes) se ha descripto recientemente en 5 pacientes con megaloencefalia y mutaciones a lo largo de la vía de señalización de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K), la proteína cinasa B (PKB/AKT) y el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR). Se denomina Síndrome de megaloencefalia-polimicrogiria-mosaicismo pigmentario y es un subconjunto del espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA.⁽³⁾⁽⁴⁾

El mosaicismo pigmentario debe distinguirse de los nevos epidérmicos extensos, que se presentan como pápulas elevadas hiperpigmentadas a verrugosas rosadas, hiperqueratósicas o lisas que se fusionan en placas curvilíneas.

Los nevos epidérmicos pueden ser delgados al nacer y deben palparse para distinguirlos de las anomalías pigmentarias. Han sido asociados con varias mutaciones en las vías de señalización de PI3K/AKT/mTOR y virus del sarcoma de rata (Ras)/fibrosarcoma rápidamente acelerado (Raf)/proteína quinasa activada por mitógeno (MEK)/quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), así como con genes de queratina.⁽⁵⁾

El síndrome de nevus epidérmico describe extensos nevos epidérmicos asociados con enfermedades sistémicas que varían en presentación dependiendo del gen involucrado y, similar al mosaicismo pigmentario, también puede estar asociado con trastornos neurológicos, oftalmológicos, y anomalías musculoesqueléticas.⁽⁵⁾

Los nevos melanocíticos congénitos (NMC) se definen como nevos melanocíticos que están presentes al nacer.

Los NMC son más comúnmente clasificados según el tamaño adulto proyectado como pequeños (<1,5 cm), medianos (1,5–19 cm) y grandes (>20 cm), ⁽⁶⁾ con algunos autores que incluyen una categoría de NMC gigante (tamaño adulto proyectado > 40 cm).

En un recién nacido, un NMC grande/gigante (NMCGG) es una lesión que mide 6 cm o más en el cuerpo o 9 cm o más en el cuero cabelludo. ⁽⁷⁾ Otros esquemas de clasificación tienen en cuenta no sólo el tamaño, sino también el número de lesiones satélite y las características morfológicas del nevo. ⁽⁸⁾

Los NMC pequeños se observan en 1% a 2% de la población, tienen un bajo riesgo de malignidad y no requieren control de rutina. En contraste, los NMCGG son raros y ocurren en 1 en 20.000 recién nacidos. ⁽⁹⁾ Los pacientes con NMCGG o múltiples NMC plantean desafíos de manejo derivados del riesgo de melanoma cutáneo y del sistema nervioso central (SNC), de manifestaciones extracutáneas (síndrome de NMC), y de la carga psicosocial por la aparición de los nevos, y por lo tanto estos pacientes serán el foco de discusión en esta sección.

El NMC resulta de mutaciones somáticas post cigóticas en genes como NRAS,⁽¹⁰⁾ BRAF,⁽¹¹⁾ y otras mutaciones más raras. La genotipificación del NMCGG no es una práctica estándar pero se ha vuelto más importante dado el potencial de los tratamientos dirigidos molecularmente para síntomas cutáneos como dolor y prurito ⁽¹²⁾ o para paliar el melanoma del SNC ⁽¹³⁾ con fármacos como trametinib, un inhibidor MEK. Actualmente, estos tratamientos son experimentales pero proporcionan esperanza para el futuro.

El NMC puede variar en color de rosa a marrón oscuro y se puede ubicar en cualquier parte de la piel. Los NMC pequeños son típicamente máculas o parches de color homogéneo marrón claro o marrón oscuro al nacimiento. Por el contrario, los NMCGG pueden tener placas gruesas y rugosas o nódulos profundos con color homogéneo o abigarrado. La hipertricosis (crecimiento excesivo de vello) puede verse al nacer o puede desarrollarse en la infancia.

Algunos NMC, especialmente los NMC del cuero cabelludo, pueden aclararse espontáneamente con el tiempo.⁽¹⁴⁾

Los NMCGG se asocian comúnmente con numerosos nevos "satélites" más pequeños. Los NMCGG se distribuyen en patrones típicos (en "capa", en “bañador”, o en “guante de motociclista”)⁽¹⁵⁾ que en teoría reflejan la migración de una nueva población propuesta de precursores melanocíticos que surgen al momento de la gastrulación.⁽¹⁶⁾ El NMC puede asociarse con prurito y fragilidad de la piel y se debe tener especial cuidado en el recién nacido para evitar adhesivos o irritantes en la piel del nevo.

Los neonatos con NMCGG o múltiples NMC de cualquier tamaño debe ser derivados al momento del nacimiento para un manejo experto por especialistas con experiencia en NMC. Los pacientes de este grupo pueden tener manifestaciones extracutáneas que reflejan mutaciones somáticas tempranas de una presunta célula pluripotente que conducen al fenotipo denominado “síndrome de NMC”. ⁽¹⁷⁾ Estos hallazgos extracutáneos incluyen:

1) enfermedad neurológica congénita,
2) rasgos faciales típicos,
3) subdesarrollo de grasa o músculo en las áreas nevoides, y
4) alteraciones endocrinológicas.

La enfermedad neurológica congénita merece una discusión especial. El término melanosis neurocutánea se utiliza en muchas publicaciones para describir la presencia de lesiones melanocíticas en el parénquima cerebral o leptomeninges del cerebro o médula espinal. Sin embargo, la melanosis neurocutánea es un término inespecífico que no distingue entre enfermedad benigna o maligna del SNC.

Los pacientes con enfermedad neurológica congénita tienen riesgo de melanoma del SNC, que es universalmente fatal, así como de hidrocefalia, retraso del desarrollo y convulsiones. Por lo tanto, los pacientes con NMCGG o 2 NMC de cualquier tamaño deben someterse a un estudio de cribado con resonancia magnética (RM) con gadolinio de cerebro y médula espinal, idealmente antes de los 6 meses de edad previo a que ocurra la mielinización completa del cerebro.

Si se realiza durante el período neonatal, se puede obtener una RM sin sedación. Si la resonancia magnética inicial es normal, entonces no se recomienda una evaluación adicional. Si la resonancia magnética muestra anomalías, el manejo requiere evaluación especializada en un centro con experiencia en NMC.⁽¹⁸⁾

Todos los niños con NMCGG que presentan hallazgos neurológicos en etapas posteriores de la infancia debe someterse a imágenes para excluir el melanoma del SNC.

El melanoma cutáneo en el NMCGG es raro y generalmente ocurre temprano en la infancia. Los melanomas en este contexto se presentan más comúnmente como un nódulo de rápido crecimiento que a menudo se asienta profundamente en el tejido subcutáneo del nevo.

Se debe realizar una biopsia en cualquier nódulo rápidamente cambiante en un NMC y revisión de los hallazgos histopatológicos por patólogos con experiencia en nevos pediátricos.^(18)(19)

El tratamiento actual del NMC se centra principalmente en el excelente cuidado de la piel para mantener su integridad y evitar infecciones. Los pacientes a menudo sufren de prurito significativo, que puede ser difícil de tratar. La escisión profiláctica no es eficaz en la prevención del melanoma y la extirpación de todo el nevo a menudo no es realista en el NMCGG.

La decisión de someterse a una cirugía frente a la observación tiene matices y debe guiarse por la expectativa realista del resultado cosmético y el impacto de múltiples cirugías sobre el niño ⁽²⁰⁾ En todas estas discusiones, es excepcionalmente útil derivar a los pacientes a grupos de apoyo como Nevus Outreach (www.nevus.org). Como se mencionó antes, las nuevas terapias moleculares dirigidas pueden cambiar la cara del tratamiento de los NMCGG y son objeto de intensa investigación en este momento.

El Nevus spilus (NS), también conocido como nevus lentiginoso moteado, se refiere a un parche bronceado salpicado de máculas (tipo macular) o pápulas (tipo papular) pigmentadas.

El tipo macular tiende a ser más estable en el tiempo con un patrón de pigmentación más uniforme, mientras que el tipo papular es más dinámico con diferentes tipos de nevos que se desarrollan a lo largo del tiempo en una configuración aleatoria. ⁽²¹⁾ Como tal, algunos autores han descripto al NS como “jardines melanocíticos”. ⁽²²⁾ El NS es una anomalía congénita menos común, presente en 0,2% a 2,2% de la población general. ⁽²³⁾

Algunos expertos creen que puede representar un NMC atenuado. ⁽²²⁾ La mayoría de los NS no requieren mayor evaluación o monitoreo de rutina. Aunque los NS normalmente no son problemáticos, se han informado casos de melanoma que se desarrollan dentro de un NS, (23) por lo que cualquier cambio rápido o lesión atípica amerita una evaluación adicional.

En raras ocasiones, un NS grande puede representar varios trastornos neurocutáneos raros y debe impulsar un examen más detenido en busca de otras anomalías cutáneas, neurológicas, y musculoesqueléticas. El NS puede ser un componente de la facomatosis pigmentovascularis (discutida en la sección de melanocitosis dérmica) o de la facomatosis pigmentoqueratótica, que implica un gran patrón de NS en tablero de ajedrez con malformación capilar concomitante y nevos epidérmicos lineales extensos o nevos sebáceos con o sin anomalías sistémicas.⁽²⁴⁾

Recientemente se ha descripto una mutación HRAS activadora (c.37G->C, p.Gly13Arg) en el NS aislado así como en 2 casos de facomatosis pigmentoqueratótica,⁽²⁴⁾ apoyando el concepto de que el momento de la mutación somática en el desarrollo puede tener un gran impacto en el resultado clínico.

También hay un nuevo síndrome de NS papular recientemente descripto, en el cual un NS grande en forma de bloque se asocia con anomalías neurológicas o esqueléticas homolaterales, incluyendo hiperhidrosis, neuropatía motora, y neuropatía sensorial.⁽²⁵⁾ Si se sospecha alguno de estos síndromes, el paciente debe ser derivado para evaluación genética.

Las manchas café con leche (MCL) son muy comunes en la población sana, afectando del 2% al 3% de los recién nacidos y aproximadamente a un tercio de los niños pequeños,⁽²⁶⁾ y son más frecuentes en individuos de piel más oscura.

Se presentan como parches hiperpigmentados bien definidos, ya sea de bordes regulares suaves (MCL típicas) o de bordes dentados e irregulares (MCL atípicas). La presencia de 3 o más MCL debe aumentar la preocupación por la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), especialmente en niños menores de 1 año.⁽²⁷⁾  Por otro lado, las MCL múltiples son menos preocupantes en niños mayores sanos, ya que el 97% de las personas con NF1 cumplirá los criterios clínicos para la edad de 8 años.⁽²⁸⁾

La NF1 se produce debido a la inactivación de mutaciones de la línea germinal en el gen NF1, que codifica la proteína supresora de tumores neurofibromina. La NF1 puede afectar a casi todos los sistemas de órganos, dando lugar a numerosas alteraciones cutáneas, neurológicas, oculares, y anomalías esqueléticas; tumores y malignidades tales como gliomas ópticos, rabdomiosarcoma, leucemia mielomonocítica juvenil y tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos; trastornos del aprendizaje y del comportamiento y convulsiones; y vasculopatías, entre otras.^(29)(30)