Diagnóstico y abordaje clínico | 05 ABR 22

Engrosamiento idiopático del tallo hipofisiario y/o diabetes insípida central

Guía de práctica clínica sobre el manejo de niños y jóvenes con engrosamiento idiopático del tallo hipofisario, diabetes insípida central o ambos
Autor/a: Manuela Cerbone, Johannes Visser, Chloe Bulwer, Ashraf Ederies y colaboradores Lancet Child Adolesc Health 2021; 5: 662–76
INDICE:  1. Texto principal | 2. Referencia bibliográfica
Texto principal
Introducción

El engrosamiento del tallo hipofisario (ETH) y la diabetes insípida central (DIC) son condiciones raras (2-4 casos por 100 000 personas para DIC) 1  que ocurren de forma independiente, sincrónicamente o metacrónicamente. Los niños y jóvenes (menores de 19 años) con ETH o DIC de causa indeterminada representan un enigma diagnóstico para diferenciar las causas nocivas, pero tratables, oncológicas, inflamatorias e infecciosas de las condiciones congénitas benignas.

Los criterios diagnósticos para definir ETH son controvertidos, complicados por hallazgos incidentales, imprecisos para la medición  del tallo en diferentes niveles, y por no tener normas apropiadas para la edad. Hay pocas experiencias clínicas publicadas, especialmente para niños y jóvenes.

Hay prevalencias muy diferentes de causas subyacentes en niños y jóvenes en comparación con adultos, 2  y escasez de estudios de alta calidad o ensayos aleatorizados en ambos grupos de edad. Esta escasez de datos, la rareza de las condiciones, y su presentación a diversas especialidades causa desigualdades inaceptables en la atención.

Bajo el auspicio de la sociedad de oncología pediátrica, el Grupo de Cáncer y Leucemia Infantil (GCLI) y la sociedad de endocrinología pediátrica, Sociedad Británica de Endocrinología Pediátrica y Diabetes (SBEPD), los objetivos de los autores fue desarrollar una guía de práctica clínica aprobada para la investigación, manejo y seguimiento de niños y jóvenes con ETH idiopático, DIC o ambos, para estandarizar la provisión del servicio y para mejorar los resultados.

Métodos

Se convocó en 2014 un grupo nacional de desarrollo de guías que comprende expertos clínicos en todo el Reino Unido en endocrinología, oncología, neurorradiología, neuropatología, y neurocirugía de adultos y niños. La guía fue desarrollada con la metodología AGREE II, 3  y los objetivos se resumieron en 64 preguntas clínicas de población, intervención, comparación y resultados, 4  y se revisaron por las partes interesadas del Reino Unido antes de realizar una búsqueda bibliográfica sistemática.

El 8 de octubre de 2014, buscaron sistemáticamente en las bases de datos Ovid MEDLINE, PubMed, EMBASE y Cochrane Library, utilizando los términos "tallo hipofisario engrosado", "engrosamiento del tallo hipofisario", "lesión del tallo hipofisario", "diabetes insípida central”, “diabetes insípida neurogénica”, o "diabetes insípida idiopática", para los artículos publicados en inglés entre el 1 de enero de 1990 y el 7 de octubre de 2014.

El 14 de julio de 2019, actualizaron la búsqueda para incluir publicaciones del 8 de octubre de 2014 al 13 de julio de 2019. Incluyeron estudios que informan sobre la epidemiología, la presentación clínica, el diagnóstico, la investigación, el tratamiento o el seguimiento del ETH idiopático, la DIC o ambos, en niños y jóvenes, y excluyeron los estudios en animales y los que informaron ETH o DIC que fue sindrómico o asociado con trauma, hipoxia, prematuridad, embarazo o posparto.

Los artículos seleccionados fueron evaluados con los criterios de la Calificación de Recomendaciones, Valoración, Desarrollo y Evaluación. 5  La evidencia de alta calidad fue escasa. Hubo poca o ninguna evidencia en poblaciones pediátricas, el grupo de desarrollo de guías consideró estudios de adultos, y degradó el nivel de evidencia en consecuencia.

Primero, el grupo de desarrollo de la guía revisó la probabilidad de diferentes causas ocultas subyacentes idiopáticas de ETH o DIC en niños y jóvenes, y encontró que difería considerablemente de los adultos.2  Después de un promedio de 6 años (rango 2 a 10) de vigilancia en 11 estudios, 6-16 la evidencia se resume por primera vez.

La neoplasia (46%): histiocitosis de células de Langerhans (HCL; 16%), tumores de células germinales (13%) o craneofaringiomas (12%), representaron la mayoría de las causas. Las lesiones congénitas fueron el siguiente grupo más grande (19%), y un tercio (29%) de las causas permanecieron idiopáticas. Solamente una minoría de niños y jóvenes tenían enfermedades infecciosas y causas inflamatorias o autoinmunes, que fueron más comunes en adultos.

Se formularon 39 recomendaciones. Donde existía una base de evidencia moderada, el grupo de desarrollo de la guía hizo nueve recomendaciones de pautas. Donde la base de evidencia era escasa, o para agregar apoyo para evidencia moderada, el grupo de desarrollo de la guía presentó recomendaciones a un panel internacional independiente de 11 a 22 expertos consultados en dos rondas de proceso de consenso Delphi.17

Se aceptaba una recomendación si contaba con el apoyo de más del 70% de los encuestados de Delphi con experiencia relevante en la especialidad para brindar una opinión. 23 recomendaciones lograron más del 75% de acuerdo en la primera ronda; nueve de estas fueron reformuladas o separadas en base de los comentarios del panel y luego pasaron a una segunda ronda. Este proceso resultó en 29 recomendaciones de consenso, y una recomendación más fue hecha únicamente por el consenso del grupo de desarrollo de la guía.

Las recomendaciones estuvieron basadas en una compensación entre beneficios y daños, la calidad de la evidencia, comentarios de las partes interesadas y los usuarios, y dos revisiones por pares de expertos independientes.

Los autores siguieron constantemente al Instituto Nacional de Salud y Excelencia del Cuidado (NICE en inglés), utilizando los verbos "ofrecer" para intervenciones o acciones fuertes y "considerar" para intervenciones o acciones menos fuertes, y los verbos "deberían" para recomendaciones fuertes, "podría" y "considerar" para recomendaciones moderadas y "nota" para recomendaciones débiles.

Los niveles de evidencia se muestran como calidad baja (I) o media (II), o una combinación (I-II), además de cualquier consenso del grupo Delphi o de desarrollo de guías. Seis recomendaciones de consenso sólido se sintieron clínicamente implícitos o éticamente necesarios para evitar daño al paciente, y no se informan niveles de evidencia para estas.

Las recomendaciones de investigación son áreas priorizadas por el grupo de desarrollo de la guía para futuras investigaciones. La guía fue finalmente avalada por el Comité de Mejora de la Calidad del Colegio de Pediatría y Salud Infantil (RCPCH en inglés) y está prevista una actualización a la guía y la revisión de la literatura para 2026.

Recomendaciones y explicaciones

> Prestación de servicios

La evolución de la disfunción pituitaria durante un período de tiempo variable está bien informada en niños y jóvenes con ETH idiopática con o sin DIC idiopática.10,18-20 Por lo tanto, el grupo de desarrollo de la guía favoreció la derivación a un centro pituitario especializado con un endocrinólogo que coordina la atención adecuada para la edad y garantiza la evaluación de la hipófisis anterior y posterior, así como el diagnóstico y tratamiento oportunos de endocrinopatías ocultas que amenazan la vida que afectan la toma de decisiones. Estos pasos, y las evaluaciones optométricas y radiológicas de referencia, deben discutirse dentro del equipo multidisciplinario de hipófisis y neurooncología para acordar el manejo.

La escasa base de pruebas y la rareza de las condiciones, con diferentes causas entre niños y adultos, persuadió al grupo de desarrollo de la guía, al panel Delphi, y a los expertos por pares que un equipo multidisciplinario de hipófisis centralizado y un registro nacional deberían informar y ayudar a estandarizar la atención.

Un foro nacional, que podría formar la base de un equipo multidisciplinario pituitario nacional, ha sido operativo para casos complejos desde 2010.21 Un equipo multidisciplinario de este tipo también podría facilitar la participación en biología nacional o internacional (con banco de tejidos) y estudios de tratamiento.

Diagnóstico

Se requieren mediciones en los niveles superior, medio e inferior del tallo pituitario para capturar su forma típica y tamaño y el grado y la forma de cualquier espesamiento anormal.

Debido a que no hay diferencias entre los diámetros anteroposterior y transversal en todos los niveles de medición, 22-26 el engrosamiento del tallo hipofisario se puede evaluar en cualquier dirección siempre que las medidas se realicen en el mismo plano y en el mismo nivel dentro de un protocolo aplicado en cada centro para anomalías del tallo.

En ausencia de tales datos normativos en niños, el grupo de desarrollo de la guía derivó las dimensiones de un tallo hipofisario típico de la imaginología pituitaria en adolescentes mayores sanos y voluntarios adultos que utilizan TC, 22 1 · 5 Tesla (T) RMI, 23,24 y 3 · 0 T RMI, 25 en los que los límites normativos superiores oscilaron entre 2 mm y 4,5 mm. Satogami y colaboradores 25 midieron el tallo en la inserción de la hipófisis y el quiasma óptico en T2, axial oblicuo, imágenes de eco de giro rápido en voluntarios de 21 a 43 años.

Este estudio informó dimensiones típicas de 2,32 mm (DE 0,39) en la inserción pituitaria y 3,25 mm (0,43) en el quiasma óptico para diámetros anteroposteriores, y los de 2,16 mm (0,37) en la inserción pituitaria y 3,35 mm (0,44) en el quiasma óptico para diámetros transversales.

Sin embargo, en el único estudio pediátrico en el que participaron 102 niños de 7-12 años, Godano y colaboradores 26 informaron un menor tamaño del tallo (2,35–2,82 mm proximalmente, 1,79–2,45 mm en el punto medio y 1,28–1,78 mm distalmente) en el T1 precontraste, T1 poscontraste y T2-DRIVE que otros estudios de adultos.25

Sin embargo, el grupo de desarrollo de la guía consideró que estos datos eran defectuosos para el propósito de proporcionar datos típicos del tamaño del tallo en niños, dado que el grupo sano incluía pacientes con hipopituitarismo congénito que, a pesar de no presentar anomalías hipotalámicas-hipofisarias importantes (sin ETH y con pituitaria posterior eutópica), aún podrían tener tallos congénitos hipoplásicos o filiformes. Por lo tanto, este grupo no puede ser considerado representativo de la población sana y las mediciones proporcionadas pueden errar en el lado inferior.

Por lo tanto, para aumentar el valor predictivo positivo, el consenso fue definir ETH en niños y jóvenes que miden 3 mm o más en la inserción pituitaria, 4 mm o más en el quiasma óptico, o ambos, como la mayoría de las series de casos patológicos pediátricos publicados. Sin embargo, en presencia de signos clínicos, como alteración pituitaria, alteración visual o ambos, incluso tamaños de tallo más pequeños (2-3 mm en la inserción pituitaria, 3-4 mm en el quiasma óptico, o ambos) puede tener significado patológico.

Para diferenciar el engrosamiento patológico de las variantes fisiológicas, la interpretación requiere imágenes dedicadas, experiencia neurorradiológica y evaluación multidisciplinaria además de los criterios de tamaño. Aunque grandes tallos (≥6,5–7 mm) son más predictivos de neoplasias que los tallos levemente engrosados, 6,10,18–20 el valor predictivo de menores grados de espesamiento es menos claro, y se desconoce cómo esto evoluciona con el tiempo y como se correlaciona con déficit pituitario o visual.

Tanto la RMI de la cabeza como la de la hipófisis son esenciales para caracterizar con precisión el tamaño y la forma del tallo, 26 evitar mala interpretación de artefactos, y detectar cualquier malformación congénita.

Godano y sus colegas26 favorecen la alta resolución, secuencias ponderadas en T2 (p. ej., T2 DRIVE sagital, que toma <3 minutos para adquirir, o interferencia constructiva en estado estacionario o imágenes rápidas que emplean adquisición de estado estacionario) para medir con precisión el tallo en el plano sagital e identificar sus anomalías, sin la adición de contraste de gadolinio.26

Este método y el potencial papel del llamado patrón de desajuste (que consiste en discrepancias entre T2-DRIVE y las imágenes ponderadas en T1 poscontraste del grosor del tallo hipofisario) como marcador pronóstico de la probabilidad de disfunción hipofisaria o estabilidad del tallo hipofisario en pacientes con DIC es prometedor, pero requiere confirmación en estudios adicionales.27

Las secuencias cerebrales estándar de RMI deben acompañar las secuencias pituitarias para proporcionar información de apoyo hacia un diagnóstico. Dado el potencial de depósito en las elocuentes estructuras cerebrales y otros órganos sólidos, el uso de medio de contraste a base de gadolinio no es recomendado de forma rutinaria en todos los niños que presentan ETH idiopático o DIC.

Sin embargo, su uso está específicamente indicado para descartar metástasis cerebrales secundarias en casos en el que el curso clínico sea cada vez más sospechoso de un tumor de alto grado, como un germinoma (es decir, pseudopubertad precoz adicional, marcadores tumorales elevados, presión intracraneal elevada, localización concomitante en la glándula pineal, calcificación de los ganglios basales, anormalidades visuales).

Las anomalías hipofisarias y extrahipofisarias adicionales pueden ayudar al diagnóstico y deben tenerse en cuenta (p. ej., lesiones craneales sugestivas de HCL, o lesiones pineales sugestivas de germinoma bifocal o HCL). Un punto posterior brillante ausente de la hipófisis, hipoplasia de la hipófisis anterior o ambos, aumentan la sospecha de patología, 28 aunque también se ha observado el hallazgo anterior en diabetes insípida nefrogénica 29 y en el 4% de los pacientes sometidos a RMI cerebral por razones no endocrinológicas.30

Las anomalías supraselares de la línea media pueden indicar enfermedades del desarrollo o sindrómicas.31 Aunque su prevalencia específica en DIC se desconoce, la hipoplasia pituitaria se ha descrito en el 98% de los pacientes con hipopituitarismo aislado y en el 83% de aquellos con anomalías cerebrales de línea media asociadas, hipoplasia del nervio óptico o ambos.31 También se ha descrito hipoplasia hipofisaria en el 24% de los casos de HCL, 32 mientras que hipofisitis33 y germinomas34,35 se pueden presentar con agrandamiento de la hipófisis.

Debe realizarse la historia sistemática y el examen clínico, centrado en los diagnósticos diferenciales comunes en niños y jóvenes, en el momento del diagnóstico y repetidamente durante el seguimiento. Si el diagnóstico permanece oculto, recomiendan una toma de decisiones paso a paso y un enfoque de vigilancia.

Aunque la sensibilidad y especificidad de la gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) y la alfafetoproteína (AFP) en la detección de germinomas secretores es desconocida, estos marcadores tumorales son evaluaciones estándar en tales pacientes. Su detectabilidad y valor predictivo aumenta con el muestreo repetido a lo largo del tiempo y a menudo es junto con un mayor engrosamiento del tallo.18,19,36

Los valores de corte de positividad del marcador difieren entre los estudios, 37,38 y los ensayos de β-hCG altamente sensibles aumentan la sensibilidad de la detección de enfermedades. 39,40 La tasa basal de eritrosedimentación, el hemograma completo, urea, creatinina, electrolitos y las pruebas de función hepática se incluyen como marcadores sustitutos de gravedad de la enfermedad (p. ej., HCL o enfermedad inflamatoria) y de la homeostasis de líquidos y electrolitos en la DIC oculta.

Hay pruebas sólidas que apoyan los déficits frecuentes de la hipófisis anterior en niños con ETH idiopático o DIC, 6,20 y la evaluación endocrina completa y oportuna ayudará al diagnóstico y a la terapia de reemplazo para la deficiencia oculta de hormona del crecimiento, insuficiencia de adrenocorticotropina potencialmente mortal y DIC, y normalizará el crecimiento y el desarrollo puberal. Los pacientes con ETH aislado pueden tener DIC oculta, especialmente si hay deficiencia de cortisol o deficiencia tiroidea adicional que su reemplazo podría desenmascarar.

La constelación y la jerarquía evolutiva de los déficits endocrinos podría ayudar en la diferenciación del ETH orgánico del ETH idiopático y de la DIC genética de la DIC no genética. Los déficits de la hipófisis anterior son más probables en los casos con tallos más grandes8  y en ETH orgánico (vs formas idiopáticas), 8,10,20 mientras que la DIC genética no suele asociarse con déficits de la hipófisis anterior.6  Es bien sabido que los tumores secretores de células germinales pueden presentarse con pseudopubertad precoz.

Las patologías subyacentes a ETH o DIC pueden extenderse a las vías ópticas y causar disfunción visual. En un revisión retrospectiva de 53 niños, 10% con ETH aislado idiopático, 22% con DIC idiopática aislada, y 8% con ambos presentaron síntomas visuales.10 Esta cifra aumentó al 35% con el tiempo en niños con ambos, 10 sugiriendo que todos los pacientes (especialmente aquellos con ambos) necesitan un estrecho seguimiento oftalmológico.

La tasa de detección de HCL extrahipofisaria, por uso de diferentes modalidades de imagen en niños y jóvenes con ETH idiopático o DIC, se desconoce. Sin embargo, en niños y jóvenes con HCL conocida, 76,8% de los niños y 7,7% de los jóvenes tienen enfermedad esquelética y enfermedad hepática.41

Una posible lesión ósea en la HCL es más accesible a la biopsia diagnóstica que en el tallo hipofisario. La hepatomegalia o esplenomegalia es sospechosa de HCL u otras enfermedades multisistémicas, y una radiografía de tórax podría identificar la afectación pulmonar, que se observa en el 7,6% de los casos de HCL41,42 y en el 50% de los casos de meningitis tuberculosa, siendo esta última una causa poco frecuente de ETH o DIC idiopático.43

A diferencia de los adultos, las enfermedades infecciosas, inflamatorias o autoinmunes son causas poco frecuentes de ETH o DIC idiopáticos en niños y jóvenes.

Por lo tanto, las pruebas de pesquisa para su detección es probable que sean de bajo rendimiento, a menos que haya fuertes indicadores clínicos. La prueba cutánea de tuberculina y los ensayos de liberación de interferón-γ en plasma podrían proporcionar evidencia de tuberculosis previa; sin embargo, son insensibles e inespecíficos en el diagnóstico de la enfermedad tuberculosa activa del SNC, que requiere estudios de micobacterias del líquido cefaloraquídeo (LCR).44

En adultos con hipofisitis autoinmune, el 96% tiene ETH y el 72% tiene DIC; 45,46 sin embargo, la hipofisitis es rara en niños y jóvenes.47 Un diagnóstico definitivo se basa en la histología porque los hallazgos de neuroimagen no son discriminatorios y porque los anticuerpos anti-pituitarios y anti-hipotalámicos48,49 no tienen alta sensibilidad o especificidad.47

La hipofisitis relacionada con IgG4 es una nueva entidad de la disfunción de la hipófisis y ETH, que por lo general se presenta con compromiso de múltiples órganos. 50 Hasta la fecha, sólo uno de los 76 casos descritos afectó a un niño o joven (un paciente de 16 años), 51 por lo tanto, la medición de rutina de las concentraciones de IgG4 no está actualmente recomendada.

Aunque se informa con frecuencia en adultos con ETH idiopático, 2  la sarcoidosis es excepcionalmente rara en la población pediátrica y la enzima convertidora de angiotensina sérica (ECA) no tiene la sensibilidad o especificidad para detectar neurosarcoidosis.52,53 Por lo tanto, no recomiendan su uso rutinario en niños y jóvenes.

Las anomalías de la neuroimagen de la línea media, hipoplasia del nervio óptico asociada con DIC, o ambos, en un niño joven deben levantar sospechas del espectro de la displasia septoóptica.10,54 Las mutaciones causales se identifican en menos del 20% de estos casos, 55,56 pero la displasia septoóptica podría representar el 3,4–14,3% de los pacientes con DIC. Por tanto, el asesoramiento genético con pruebas adecuadas debería ofrecerse en estos casos.

 

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