El supuesto "enemigo" podría ser un aliado valioso | 06 MAR 19
¿Cuál es el rol del glucagon en la diabetes?
El glucagón necesita una proteína llamada PGC1A para controlar la respuesta de la insulina.
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Autor: Aurèle Besse-Patin, Stewart Jeromson, Philipa Levesque-Damphousse Fuente: PNAS https://doi.org/10.1073/pnas.1815150116 PGC1A regulates the IRS1:IRS2 ratio during fasting to influence hepatic metabolism downstream of insulin

UNIVERSIDAD DE MONTREAL

Cuando las personas hablan de diabetes, generalmente también hablan de insulina. La diabetes es una enfermedad que afecta a millones de personas en todo el mundo; La insulina es una hormona que ayuda a controlar esta enfermedad. Ahora un tercer término pronto podría unirse a la conversación: glucagón.

El glucagón se ha visto durante mucho tiempo como una hormona cuyo único propósito era contrarrestar el efecto de la insulina. Sin embargo, Jennifer Estall, investigadora del Instituto de Investigación Clínica de Montreal (IRCM) y de la Universidad de Montreal, está desafiando este dogma.

En un nuevo estudio publicado en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), su equipo desentraña un mecanismo de adaptación involucrado en el control de la acción de la insulina, lo que demuestra que el glucagón desempeña un papel crucial y, por lo tanto, puede ser un activo protector.

Dos hormonas opuestas

La diabetes ocurre cuando el cuerpo ya no puede almacenar la glucosa, lo que puede hacer que los niveles de azúcar en la sangre se vuelvan demasiado altos. Con el tiempo, puede dar lugar a complicaciones graves. La diabetes se consideró una enfermedad mortal hasta 1922, cuando los investigadores canadienses identificaron la insulina y comenzaron a usarla como tratamiento.

"Cuando nuestros niveles de azúcar en la sangre se vuelven demasiado altos, la insulina envía una señal al cuerpo para almacenar el exceso en nuestros tejidos como suministro de energía, y le dice al hígado que deje de producir azúcar", dijo el Dr. Estall, quien administra los Mecanismos Moleculares de IRCM. Unidad de Investigación en Diabetes. "El glucagón, por otro lado, ordena al hígado que utilice estas reservas cuando sea necesario y que produzca más azúcar. Puede actuar, por ejemplo, durante un período de ayuno o cuando el cuerpo gasta más energía de lo habitual, como cuando hacemos ejercicio. . "

Más fuertes juntos

Tener altos niveles de glucagón y PGC1A podría ser beneficioso

Debido a sus efectos opuestos, la insulina y el glucagón han sido vistos durante mucho tiempo como hormonas que luchan entre sí para enviar su señal al hígado. De hecho, muchos científicos han sospechado que el glucagón, cuando es demasiado activo o se secreta en cantidades demasiado grandes, era un factor de riesgo para la diabetes.

En el pasado, los investigadores intentaron desarrollar tratamientos para inhibir el efecto del glucagón, pero su efectividad ha sido impredecible. Estall, profesora asociada de investigación en la UdeM y profesora adjunta en la Universidad de McGill, ahora puede explicar por qué este enfoque no ha sido concluyente: su equipo demostró cómo, a la inversa, el glucagón puede ser un activo protector.

"Cuando ayunas durante un cierto período de tiempo, por ejemplo, cuando duermes por la noche, tus niveles de glucagón son más altos", dijo. "De esta manera, su cuerpo puede usar sus reservas de energía y evitar que su azúcar en la sangre baje demasiado y provoque hipoglucemia, que causa mareos, confusión y, en casos graves, coma. Descubrimos que el glucagón tiene una función adicional. Prepara su el hígado para que, al levantarse y comer su desayuno, el hígado responda mejor a la señal de la insulina para dejar de producir su propio azúcar, ya que el cuerpo ya no lo necesitará ".

Sobre la base de sus observaciones en células hepáticas de ratón, los investigadores del IRCM descubrieron que el glucagón necesita una proteína llamada PGC1A para controlar esta respuesta de la insulina. Esto fue emocionante para la primera autora del estudio, Aurèle Besse-Patin, PhD.

La supresión inducida por insulina de la gluconeogénesis de los hepatocitos está regulada por el eje PGC1A / IRS2 in vitro e in vivo. (A) Supresión mediada por insulina (100 nM, 1 h) de gluconeogénesis (GNG) inducida por glucagón (1 nM, 1 h) en hepatocitos primarios, el vector de sobreexpresión IRS1 o IRS2 (n = 8 ± SEM). * P <0.05 vs. Control; #P <0.05 IRS2 vs. IRS1. (B) Supresión de la insulina de GNG en los hepatocitos WT y LA / BKO que expresan control o PGC1A y shControl o shIRS2, como se indica (n = 4 ± SEM). ### P <0,001 frente a WT; * P <0.05, *** P <0.001. Ratones machos cola-vena: inyectados con virus que codifican el vector (AdCTL) o PGC1A (AdPGC1A). La glucosa en sangre (C) y la insulina (D) en plasma se midieron después de 16 h de ayuno o 1 h de realimentación. (E) Prueba de tolerancia al piruvato y área bajo la curva (derecha). n = 9 ± SEM; * P <0.05 vs. control. Todos los experimentos se realizaron dos veces.
 

"La activación de PGC1A no condujo a la hiperglucemia, como se pensaba anteriormente, en cambio, los ratones tuvieron una mejor respuesta a la insulina", dijo.

Estall agregó: "De hecho, tener altos niveles de glucagón y PGC1A podría ser beneficioso. Sin ellos, el hígado reacciona menos rápidamente a la insulina después de comer. Por lo tanto, toma más tiempo antes de que los niveles de azúcar en la sangre vuelvan a la normalidad".

Estall espera que este avance anime a los investigadores a observar más de cerca el glucagón y la PGC1A, que se han descartado en gran medida debido a los presuntos efectos indeseables en el hígado.

"Esperamos que nuestro trabajo ayude a identificar nuevas dianas terapéuticas para la diabetes, así como para otras enfermedades metabólicas", concluyó Estall.

En resumen, mostramos que PGC1A regula recíprocamente la expresión de la proteína IRS y media la inducción de IRS2 en respuesta al glucagón, que es importante para la adaptación hepática al ayuno y la transición al estado alimentado.

Esto arroja nueva luz sobre el impacto de PGC1A en la vía de señalización de la insulina y, potencialmente, en patologías derivadas de la desregulación de la transducción de señales dependiente de IRS.

 

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