Histiocitosis de células de Langerhans

Introducción

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL), el trastorno histiocítico más común, abarca condiciones caracterizadas por una función y diferenciación o proliferación aberrante de células del sistema de fagocitos mononucleares.

"Histiocito" es un término arcaico (significa "célula de tejido") que se usa para describir las células fagocíticas con características morfológicas mononucleares.1,2 En el caso de la HCL, las lesiones granulomatosas que comprenden histiocitos langerina positivos (CD207+) y un infiltrado inflamatorio pueden surgir en prácticamente cualquier sistema de órganos pero tiene una afinidad particular por los huesos, la piel, los pulmones y la pituitaria.

La HCL tiene una gran variabilidad en su presentación clínica, desde lesiones indolentes únicas hasta una enfermedad explosiva multisistema. Los niños con compromiso de hígado, bazo o médula ósea están en un nivel más alto de riesgo de muerte por HCL y, por lo tanto, se clasifican como que tienen HCL de alto riesgo.3

Aunque los resultados clínicos han mejorado constantemente en las últimas décadas, la quimioterapia estándar (vinblastina, prednisona y mercaptopurina) no logra curar a más del 50% de los niños con enfermedad de alto riesgo, 4 y la mayoría de los pacientes tienen consecuencias a largo plazo, 5 incluyendo un síndrome neurodegenerativo devastador que puede surgir años después de que se presume que un paciente está curado.6,7

En una revisión de 1998, Arceci y colegas capturaron la difícil situación de progreso estancado en la terapia de la HCL llamando al tratamiento empírico una "rueda de ruleta" y observando que la "falta de consenso se deriva de una ambivalencia persistente en cuanto a si la HCL es principalmente un trastorno neoplásico, un trastorno inmunodisregulador o un trastorno con características de ambos.”8

La apariencia histológica benigna de la célula CD207+, el infiltrado inflamatorio acompañante, y las características locales y sistémicas de la tormenta de citoquinas apoya un origen inflamatorio de la HCL, mientras que la clonalidad, la activación somática de mutaciones genéticas en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK en inglés), y las mutaciones compartidas con precursores hematopoyéticos favorecen la reclasificación de la HCL como un trastorno neoplásico mieloide.

Aquí los autores revisaron la historia de la HCL y discuten las ideas biológicas recientes que están preparadas para impulsar el tratamiento de la HCL más allá de una ruleta empírica hacia la era de la medicina personalizada.

UNA BREVE HISTORIA

Orígenes de la HCL

Las primeras descripciones de lo que ahora reconocemos como HCL aparecieron a principios del siglo XX como informes de casos y series de casos.

La enfermedad de Hand-Schüller-Christian fue descrita como lesiones óseas líticas granulomatosas eosinófilas, diabetes insípida y exoftalmos en niños jóvenes. 11-13 La enfermedad de Letterer-Siwe fue descrita en lactantes con enfermedad sistémica agresiva y generalmente fatal, incluyendo infiltración de piel, hígado, bazo, y médula por células reticuloendoteliales. 14,15

A mediados del siglo XX, Farber y Lichtenstein señalaron que las muestras de biopsia de casos de enfermedad mortal de Letterer-Siwe y las muestras de casos de granuloma eosinofílico clínicamente leve eran indistinguibles, y los dos patólogos plantearon la hipótesis de que estas condiciones representan manifestaciones de un trastorno común. 16,17 Lichtenstein propuso un diagnóstico común, histiocitosis X, con la X que indica una célula de origen incierto.

Dos décadas después, con el advenimiento de la microscopía electrónica, Nezelof y colegas identificaron un orgánulo intracelular único, el gránulo de Birbeck, en lesiones de histiocitosis X.18 En este punto, los gránulos de Birbeck se pensaba que eran exclusivos de las células epidérmicas de Langerhans, células del sistema fagocítico mononuclear restringidas a la piel.

Se cambió el nombre de histiocitosis X a histiocitosis de células de Langerhans, que refleja el concepto de que las células de la HCL representaban células de Langerhans epidérmicas disfuncionales. Durante las próximas décadas, las revisiones debatieron si la HCL era un desorden de células de Langerhans transformadas o de células de Langerhans normales que se volvieron patológicas por estímulos inapropiados. 8

Langerina, inflamación, e HCL

Las células de Langerhans llevan el nombre de Paul Langerhans, un brillante y joven estudiante de medicina que trabajó con la nueva técnica de tinción coloidal de oro a mediados del siglo XIX.
En 1868, Langerhans describió una población de células epidérmicas, que representaban aproximadamente el 1% de las células epidérmicas, con dendritas características que describió como nervios extracutáneos.20

Ahora sabemos que las células epidérmicas de Langerhans no son nerviosas sino dendríticas, un grupo heterogéneo de células hematopoyéticas enriquecidas en tejidos de interfaz y órganos linfoides.

En la década de 1970, Steinman y Cohn distinguieron células dendríticas de macrófagos en base a las características morfológicas específicas de las células dendríticas y su capacidad superior para presentar antígenos y activar células T antígeno específicas. 21,22

Las células epidérmicas de Langerhans son únicas entre las células dendríticas ya que no surgen de las células progenitoras mieloides en médula ósea23 sino de progenitores de saco vitelino y monocitos derivados del hígado fetal que pueblan la piel antes del nacimiento y son mantenidas localmente en condiciones de estado estable.24,25

Sin embargo, en lesiones o inflamación severa, las células derivadas de los monocitos en la sangre periférica tienen el potencial para migrar a la epidermis y diferenciarse en células similares a las células de Langerhans.26

Las células de Langerhans activadas se movilizan a través del receptor de quimioquina CCR7 – dependiente de la migración al drenaje de los ganglios linfáticos, donde presentan antígenos a las células T y finalmente desaparecen a través de la apoptosis y de otros mecanismos.27

Las células de Langerhans epidérmicas inmaduras expresan altos niveles de langerina (CD207), una lectina requerida para la formación de gránulos de Birbeck que inicialmente eran considerados exclusivos de las células de Langerhans.30

Los trastornos histiocíticos se caracterizan generalmente por fenotipo celular: HCL comparte marcadores de superficie con células epidérmicas de Langerhans (CD1a+/CD207+), mientras que los marcadores de superficie del xantogranuloma juvenil y la enfermedad de Erdheim-Chester son más característicos de los macrófagos (CD14+/CD68+/CD163+/factor XIIIa-positivo).

Las lesiones en pacientes con sarcoma histiocítico o histiocitosis maligna son más agresivas que las lesiones de la HCL, con características histológicas de linaje macrófago-monocito, incluyendo positividad para CD68 y CD163 y un índice mitótico más alto.31 En algunos casos, surge un trastorno mixto en el que lesiones separadas tienen fenotipos distintos o una lesión única tiene un fenotipo mixto.32

En lesiones de HCL, las células dendríticas patológicas constituyen menos del 1% a más del 70% de la lesión granulomatosa (mediana, aproximadamente 8%).33 El resto de la lesión está compuesta por infiltrado inflamatorio, incluyendo células T activadas en el fondo de una tormenta de citoquinas.34-36 La desregulación inmune caracteriza claramente los aspectos de la patogénesis de la HCL, aunque los mecanismos que manejan la inflamación permanecen inciertos.

En la década de 1990, Willman y sus colegas investigaron la inactivación no aleatoria del loci del cromosoma X y se encontraron que el porcentaje de células clonales se aproxima al porcentaje de histiocitos CD1a+ en lesiones de pacientes femeninas con HCL.37

Aunque este hallazgo presagiaba la caracterización de la HCL como un trastorno neoplásico mieloide, su importancia biológica siguió siendo incierta por décadas. A pesar de las sugerencias de la clonalidad de las células de Langerhans, 37,38 no hubo evidencia de proliferación dentro de la lesión, 34,36 y no se identificaron alteraciones genómicas macroscópicas.39

COMPRENSIÓN ACTUAL DE LA HCL

Mutaciones de la vía somática MAPK y la HCL

La tecnología genómica mejorada anunció un gran avance en la biología de la HCL. Utilizando la plataforma de pirosecuenciación OncoMap, Badalian-Very y colegas identificaron la mutación BRAF V600E en un el 57% de las lesiones de HCL,40 un hallazgo que posteriormente fue verificado en otras series y atribuido a la célula HCL patógena.33,41-44 BRAF es una quinasa central de la vía de señal de transducción RAS – RAF – MEK que está involucrada en numerosas funciones celulares.

La mutación BRAF V600E hace que la vía MAPK esté constitutivamente activa.46 Aunque las mutaciones somáticas BRAF V600E ocurren en el 7% de todos los cánceres humanos, también se encuentran con frecuencia en condiciones benignas como los nevos melanocíticos y los pólipos del colon.46,47

La secuenciación de todo el exoma ha revelado mutaciones de activación mutuamente exclusivas de la vía MAPK en un paisaje genómico por lo demás tranquilo, sin diferencia significativa en la frecuencia de las mutaciones entre las lesiones de bajo y alto riesgo. 48,49

Además de BRAF V600E, otras mutaciones activadas en BRAF, incluyendo deleciones en marco, fusiones y duplicaciones, han sido informadas en lesiones de HCL. Mutaciones genéticas adicionales de la vía MAPK con función in vitro probada incluyen inserciones o supresiones en exones 2 y 3 de MAP2K1 y raras mutaciones ARAF.44,48-52

La activación de mutaciones somáticas en los genes del receptor tirosina quinasa (ERBB3), NRAS y KRAS también fueron reportados en lesiones de HCL en adultos.44,49,53,54

En una serie institucional, se identificó un activador somático de la mutación en un gen de la vía MAPK en más del 85% de los casos, 51 un hallazgo que está en línea con la señal extracelular universal regulada de la activación de quinasa (ERK) observada en las células de la HCL. 40,49

HCL como una consecuencia de la diferenciación mieloide mal orientada

Los avances en la ontogenia de las células dendríticas y los estudios descriptivos de las células HCL CD207+ fueron difíciles de reconciliar con el modelo de células HCL que representan células de Langerhans epidérmicas transformadas o activadas.

Los subconjuntos de células dendríticas alternativas con el potencial de expresar langerina y formar gránulos de Birbeck se descubrió que estaban en los tejidos en condiciones de estado estacionario y con mayor reclutamiento de sangre a tejido durante la inflamación. 25

La amplia distribución tisular de células dendríticas CD207+ incluye órganos en riesgo de formación de lesiones de HCL, en contraste con el tropismo restringido de las células de Langerhans a la epidermis y a los ganglios linfáticos que drenan la piel.

Además, el perfil de expresión génica de las lesiones HCL CD207+ mostró una superposición mínima con las células de Langerhans epidérmicas, pero mostraron un aumento relativo de la expresión de genes asociados con los precursores de células dendríticas mieloides inmaduros. 36

Una investigación más detallada del estado de diferenciación de las células HCL dentro de las lesiones identificó subpoblaciones heterogéneas CD1a+ con expresión CD207+ variable.55,56 Juntos, estos hallazgos sugirieron que las células de HCL tenían más probabilidades de surgir de una diferenciación desregulada o del reclutamiento de células precursoras derivadas de médula ósea que de células epidérmicas de Langerhans transformadas o activadas.

BRAF V600E proporcionó un biomarcador crítico con el que minar células hematopoyéticas para definir los orígenes de la célula patológica de HCL. Sorprendentemente, las células mutadas BRAF V600E positivas fueron identificadas consistentemente en células mononucleares de sangre periférica (CMSPs) de pacientes de alto riesgo de HCL con lesiones BRAF V600E positivas, aunque las células mutadas constituyeron un porcentaje muy bajo de estas células (típicamente <0,5%).

En comparación las CMSPs BRAF V600E positivas estuvieron casi siempre ausentes en pacientes con HCL activo, de bajo riesgo. Las células mutadas BRAF V600E en sangre localizaban en precursores de células dendríticas CD11c+ y monocitos CD14+.

Además, BRAF V600E fue identificado en células madres hematopoyéticas CD34+ en aspirado de médula ósea de algunos pacientes de alto riesgo, incluyendo muchas células que fueron reportadas como morfológicamente normales.33

La expresión inducida de células BRAF V600E langerina positiva generó lesiones similares a HCL en ratones por otro lado asintomáticos, mientras que la expresión BRAF V600E en precursores de fagocitos mononucleares (que dan lugar a monocitos y células dendríticas) condujeron a enfermedad agresiva y rápidamente fatal, con infiltración difusa del bazo, hígado y médula ósea por células similares a células dendríticas que expresaban CD207+.33

Por lo tanto, los autores tienen la hipótesis de que el estado de diferenciación de la célula precursora en la que surgen las mutaciones sómaticas activadoras de MAPK define la extensión clínica y la severidad de la enfermedad.57

En la propuesta de un modelo de “diferenciación mieloide mal orientada”, las mutaciones activadas MAPK en precursores de células madre hematopoyéticas pluripotentes pueden dar lugar a HCL de alto riesgo, considerando que estas mismas mutaciones en precursores más comprometidos o restringidos a los tejidos pueden dar lugar a HCL multifocal de bajo riesgo, y mutaciones en un precursor local pueden dar lugar a una sola lesión.

En pacientes con activación de mutaciones de MAPK en células madre hematopoyéticas, el porcentaje de células portadoras de la mutación permanece relativamente bajo y estable en el tiempo, con diferenciación sesgada hacia las células HCL patógenas, 33 una observación que proporciona un mayor apoyo para la hipótesis de la diferenciación mieloide mal orientada.

Los patrones de HCL en la piel y el cerebro ofrecen ideas sobre la ontogenia. En el caso de la enfermedad de la piel en los bebés, algunos pacientes tienen una enfermedad limitada a la piel que frecuentemente se resuelve espontáneamente durante un período de varios meses.

Sin embargo, las lesiones de piel, junto con otras lesiones sistémicas en lactantes, pueden convertirse en una enfermedad progresiva, potencialmente mortal que requiere quimioterapia.

En un estudio en lactantes con lesiones cutáneas, las CMSPs BRAF V600E positivas fueron indetectables en casi todos los casos de enfermedad limitada a la piel (incluidos aquellos con lesiones cutáneas BRAF V600E positivas), mientras que las células BRAF V600E positivas se detectaron con frecuencia en la sangre periférica de pacientes con lesiones tanto sistémicas como cutáneas.

Estos hallazgos pueden explicar el fenómeno de la auto resolución de lesiones en algunos lactantes con enfermedad limitada a la piel.45 Como el síndrome mielodisplásico transitorio en niños con trisomía 21 que coincide con la hematopoyesis fetal persistente, la HCL limitada a la piel puede surgir de precursores de células de Langerhans epidérmicas mutadas derivados del hígado fetal que se resuelve con la transición a la hematopoyesis de la médula ósea, por lo que los precursores son indetectables en la circulación.

En aproximadamente el 5% de los pacientes, la neurodegeneración progresiva se desarrolla inicialmente, con cambios de señal características en el tallo cerebral, los ganglios basales, y el cerebelo en las imágenes de la resonancia magnética, seguidos por síntomas clínicos de ataxia, disartria, dismetría, problemas de aprendizaje, y anomalías de comportamiento. 7

Durante años, se pensó que la neurodegeneración asociada a la HCL surgía de la desregulación inmune, en base de estudios de biopsia que muestran células T infiltrantes y la ausencia de células HCL CD1a+/CD207+.58 Sin embargo, se identificó recientemente una baja o ausente expresión de células CD207, BRAF V600E positivas en muestras de biopsia cerebral de pacientes con HCL y neurodegeneración, 19,29 con un nivel extraordinariamente alto de infiltración (>12%) en las regiones afectadas.

La microglia son células mieloides residentes del sistema nervioso central que pueden surgir del saco vitelino durante la gestación.

Mass y colaboradores informaron que los progenitores eritromieloides del saco vitelino con expresión forzada de BRAF V600E podrían poblar el cerebro con microglia BRAF V600E positiva en ratones, con el desarrollo de la neurodegeneración progresiva en adultos.29 Se planteó la hipótesis de que las mutaciones somáticas en el saco vitelino fetal, por lo tanto, representan el origen de la HCL neurodegenerativa.

En un estudio con pacientes con HCL, la persistencia de células BRAF V600E positivas en la sangre periférica después de la quimioterapia en ausencia de lesiones sistémicas de HCL fueron específicas para pacientes con HCL neurodegenerativa.

Además, el examen de muestras de biopsia de cerebro de tales pacientes mostró infiltración perivascular por células BRAF V600E positivas con un fenotipo monocítico (CD14+ CD33+ CD163+ P2RY12−), compatible con que los precursores circulantes son el origen de las células patógenas BRAF V600E positivas.19