Criterios actuales de diagnóstico y tratamiento | 09 SEP 18
Encefalitis viral aguda
Síndrome caracterizado por alteración del estado mental y distintas combinaciones de fiebre aguda, convulsiones, deficiencias neurológicas, pleocitosis en el LCR y alteraciones en el EEG y los estudios por imágenes
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Autor: Kenneth L. Tyler, M.D. Fuente: N Engl J Med 2018; 379: 557-66. Acute Viral Encephalitis
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Resumen

  • La encefalitis viral es una causa importante de enfermedad y muerte. Se caracteriza por alteración del estado mental y fiebre aguda, convulsiones, deficiencias neurológicas, pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y alteraciones en el electroencefalograma (EEG) y los estudios por imágenes.
     
  • La causa más frecuente es el virus del herpes simple (VHS) El diagnóstico inicial se centra en distinguir la encefalitis viral de la encefalitis autoinmune y en diferenciar la encefalitis por VHS. Las pruebas virológicas habituales son la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la PCR con transcriptasa reversa (RT-PCR) en el LCR.
     
  • Los pacientes con encefalitis necesitan un control muy estricto, oxigenoterapia, protección de las vías respiratorias, apoyo circulatorio y tratamiento de la fiebre, de las arritmias cardíacas y de la inestabilidad neurovegetativa. Algunas guías aconsejan aciclovir para el VHS y otras lo aconsejan como tratamiento empírico para toda encefalitis. Varios estudios avalan la eficacia de las vacunas para la prevención.

La encefalitis es un síndrome caracterizado por alteración del estado mental y distintas combinaciones de fiebre aguda, convulsiones, deficiencias neurológicas, pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y alteraciones en el electroencefalograma (EEG) y los estudios por imágenes.

El síndrome tiene muchas causas, siendo la más común los virus neurotrópicos.

EPIDEMIOLOGÍA

En la mitad de los casos de encefalitis se desconoce la causa y en el resto se atribuye a diferentes virus, siendo el más común el del herpes simple (VHS). Le siguen el virus de la varicela zoster, enterovirus y arbovirus. La encefalitis por VHS puede aparecer en cualquier grupo etario y no tiene ningún patrón geográfico o estacional. La encefalitis por arbovirus tiene variaciones estacionales y geográficas.

FACTORES DEL HUÉSPED

Ciertos virus, como el La Crosse causan enfermedad del sistema nervioso central predominantemente en niños. Otros virus, como el del Nilo occidental tienden a causar enfermedad grave en ancianos y el VHS causa encefalitis en ambos extremos etarios.

Los trastornos inmunitarios, entre ellos la reducción en la expresión de los receptores tipo toll (TLRs) y tipo RIG-I, la disminución de la función fagocítica y de la actividad de las células T killer y de las células T citotóxicas, pueden contribuir a la susceptibilidad de los ancianos a esta enfermedad.

Variaciones en zonas del antígeno leucocitario humano (HLA) afectan las respuestas inmunitarias adaptativas y se asocian con susceptibilidad a la infección por VHS y arbovirus.

Los polimorfismos de genes que codifican para las vías inmunitarias innatas, como las señales de interferón y de TLR3, se relacionan con la encefalitis por el VHS en niños, la encefalitis por el virus de la varicela zoster, el complejo de panencefalitis esclerosante subaguda sarampionosa, la encefalopatía asociadad al virus de la encefalitis japonesa , el enterovirus 71 y el virus de la influenza A.

Estudios de asociación de todo el genoma vincularon los polimorfismos de las señales del interferón con el aumento del riesgo de infección grave por el virus del Nilo Occidental.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LAS ENCEFALITIS VIRALES

La mayoría de los síntomas neurológicos no difirieron entre los diversos tipos de encefalitis

La anamnesis en los casos de encefalitis debe incluir en qué época del año se enfermó el paciente, su ubicación geográfica, sus antecedentes de viajes y exposición, el contacto con animales, la salud de sus familiares, el contacto con personas enfermas y los casos conocidos de encefalitis en la zona.

Se debe interrogar sobre la ocupación del paciente, sus pasatiempos, actividades recreativas, alimentación, prácticas sexuales, empleo de drogas y estado de salud (vacunas, enfermedades y medicaciones y posible inmunosupresión debida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), medicamentos u otros factores).

El hallazgo de exantema o enantema es útil para identificar algunas formas de encefalitis viral, pero no tiene gran especificidad. El diagnóstico inicial se centra en distinguir la encefalitis viral de la encefalitis autoinmune y en diferenciar la encefalitis por herpes virus.

Las comparaciones entre la encefalitis por VHS y la encefalitis no VHS señalan que ellas no difieren en sus características clínicas, pero que la encefalitis por VHS tiene pleocitosis más pronunciada del LCR y anomalías focales más frecuentes del EEG y de los estudios por imágenes.

En una revisión de casos de encefalitis en adultos, con alteraciones en los lóbulos temporales en la resonancia magnética (RM), las características que favorecían al VHS sobre otras causas fueron mayor edad, manifestaciones iniciales agudas en el 88% de los pacientes con encefalitis por VHS vs. 64% de pacientes con encefalitis debida a otras causas, fiebre (80% vs. 49%), síntomas gastrointestinales (37% vs. 19%), y menor incidencia de ataxia (18% vs. 33%) y exantema (2% vs. 15%).

Fue más probable que los pacientes con encefalitis por VHS en relación con aquellos con encefalitis autoinmune fueran hombres (50% vs. 14%) y menos probable que sufrieran psicosis (5% vs. 20%) o exantema (2% vs. 21%).

La mayoría de los síntomas neurológicos no difirieron entre los diversos tipos de encefalitis. En la RM, los pacientes con encefalitis no VHS tuvieron con más frecuencia lesiones temporales bilaterales, así como lesiones fuera del lóbulo temporal y de las zonas del cíngulo y de la ínsula.

Estudios retrospectivos de pacientes con encefalitis emplearon grupos de características clínicas y de la RM para construir perfiles de enfermedad “focal” y “generalizada”. Los perfiles focales comprenden signos y síntomas atribuibles a regiones cerebrales específicas y los perfiles generalizados comprenden la disfunción cerebral difusa, que incluye edema cerebral, convulsiones generalizadas y psicosis. Este enfoque puede contribuir a priorizar las pruebas diagnósticas y la evaluación para virus específicos o señalar causas no virales.

ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS

Las pruebas virológicas habituales para la encefalitis aguda son la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la PCR con transcriptasa reversa (RT-PCR) en el LCR para el VHS1, VHS2, virus varicela zoster (VZV), enterovirus, y, en niños menores de 3 años, parechovirus.

Si con estas pruebas iniciales (pruebas nivel 1) no se determina el diagnóstico, se efectuarán las pruebas nivel 2, que incluyen PCR en el LCR para citomegalovirus (CMV), virus herpes humanos 6 y 7 (HHV6 and HHV7), virus Epstein–Barr (EBV) y VIH.

Estas pruebas son parte de la evaluación inicial en pacientes inmunocomprometidos. Las pruebas serológicas (en muestras de suero y de LCR) son también parte esencial de la evaluación diagnóstica para arbovirus

Las pruebas serológicas de IgM en el LCR pueden contribuir al diagnóstico de encefalitis debida a arbovirus, VZV, EBV, virus del sarampión, parotiditis, rubeola, rabia y otras causas.

La PCR viral o la RTPCR de muestras de la garganta y la nasofaringe pueden ayudar al diagnóstico de infección adenoviral, influenza o sarampión; las pruebas salivales pueden contribuir a diagnosticar paperas o rabia; y las pruebas en muestras de materia fecal pueden contribuir a diagnosticar infecciones por enterovirus.

La mayoría de los métodos diagnósticos para virus son para un solo microorganismos. Es posible efectuar un análisis exhaustivo de un gran conjunto de anticuerpos antivirales contra todos los virus conocidos, aunque este procedimiento aún no está disponible comercialmente.

La Food and Drug Administration autorizó un gran grupo de pruebas analíticas que permite la detección rápida, basada sobre la PCR, de múltiples patógenos asociados con la meningitis y la encefalitis en muestras del LCR, incluyendo siete virus (HSV1, HSV2, VZV, enterovirus, CMV, HHV6, y parechovirus). Los análisis multiplex disponibles tienen una sensibilidad del 86 al 100% y una especificidad mayor al 99,5%.

La secuenciación de segunda generación (pruebas nivel 3) para identificar patógenos en el LCR o el tejido cerebral está recién disponible comercialmente.. En esta técnica el ácido nucleico del huésped o de cualquier patógeno presente, se extrae del LCR o del tejido cerebral, se purifica y se secuencia. Es posible ver así como está constituida la cadena de ADN e identificar posibles secuencias patógenas.

Con esta técnica se identificaron patógenos en casos de encefalitis, no diagnosticados de otro modo, debidos a leptospira, virus de Cache Valley, astrovirus, bornavirus de la ardilla variegada, parvovirus 4, virus de la encefalitis de St. Louis, virus Powassan y virus de la hepatitis E.

Nuevos estudios con poblaciones con presunta encefalitis viral y otras enfermedades neuroinfecciosas son necesarios para conocer mejor la sensibilidad, la especificidad y la utilidad de la secuenciación de segunda generación.


Patrones de RMN en pacientes con encefalitis viral.
Las imágenes de recuperación de inversión fluidattenuada axialmente T2 ponderada (FLAIR) muestran aumento de señal en los núcleos tálamo y lentiforme en un paciente con encefalitis del virus del Nilo Occidental (Panel A), un infarto de opérculo frontal izquierdo en un paciente con vasculitis por virus varicela zóster y cambios preexistentes en la materia blanca periventricular (Panel B), aumento de la señal en el lóbulo temporal derecho en un paciente con encefalitis por virus del herpes simple (Panel C) y aumento de la señal en los hemisferios cerebelosos (más pronunciado en el hemisferio izquierdo) en un paciente con cerebelitis presumiblemente debido a Epstein- Virus Barr (Panel D).

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

> Enfoque terapéutico

En general los pacientes con encefalitis necesitan un control muy estricto, oxigenoterapia, protección de las vías respiratorias, apoyo circulatorio y tratamiento de la fiebre, de las arritmias cardíacas y de la inestabilidad neurovegetativa.

Es importante prevenir y controlar la inflamación y el edema cerebral, el aumento de la presión intracraneal y cualquier tipo de convulsiones.

Las recomendaciones de las distintas guías están limitadas por la escasez actual de tratamientos controlados. Algunas aconsejan aciclovir para el VHS y otras lo aconsejan como tratamiento empírico para toda encefalitis.

Las pruebas iniciales con aciclovir administraron 10 mg/kg por vía intravenosa cada 8 horas durante 10 días, en pacientes con función renal normal. Ni dosis mayores de Aciclovir ni el tratamiento prolongado con valaciclovir mejoraron los resultados en adultos

En pacientes de 3 meses a 12 años de edad con encefalitis por VHS se recomiendan 20 mg/kg cada 8 horas durante 21 días, ya que parecen tener mejores resultados y menores recaídas que dosis inferiores. Como tratamiento adyuvante se sugieren agentes inmunomoduladores como glucocorticoides, aunque de beneficio incierto y sin evidencias que lo respalden.

Enfoques preventivos

La falta de tratamientos de eficacia comprobada para la mayoría de las infecciones virales neurotrópicas llevó a un renovado interés por la prevención. Actualmente hay vacunas eficaces para muchos virus neurotrópicos, entre ellos los poliovirus, los virus de la rabia, del sarampión, la parotiditis, la rubeola, la influeza, el VZV y varios flavivirus neurotrópicos, como el virus de la encefalitis japonesa y el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas.

Varios estudios avalan la eficacia de las vacunas para la prevención:

1. En un estudio sobre el efecto de una campaña de vacunación que duró 5 años para prevenir el virus de la encefalitis japonesa en Nepal, los casos se redujeron en un 78%.

2. En un programa de vacunación contra el virus de la varicela para niños de 1 año en Alemania en 2004 las complicaciones neurológicas asociadas con la varicela disminuyeron en un 60%.

3. En E.E.U.U. la vacunación para el rotavirus, recomendada para lactantes, disminuyó en un 4% las tasas de hospitalizaciones debidas a convulsiones de los niños infectados menores de 5 años. En algunas circunstancias la vacunación disminuyó estas tasas en un 16%.

 

RESULTADOS

La encefalitis viral es una causa importante de enfermedad y muerte

Los resultados del tratamiento de la encefalitis viral aguda siguen siendo malos. Son factores pronósticos de malos resultados la inmunodeficiencia, el puntaje en la escala de coma de Glasgow de 8 o menos (en una escala de 3 a 15, los puntajes menores indican mayores deficiencias neurológicas), la necesidad de ingresar a una unidad de cuidados intensivos y la edad mayor de 65 años.

En la encefalitis por VHS, que es la más estudiada, los factores que afectan negativamente el resultado 6 a 12 meses después del alta del hospital, en orden de importancia aproximado son:

  • coma
  • difusión limitada en la RM
  • comienzo del tratamiento con aciclovir más de 24 horas después del ingreso al hospital
  • ancianidad

En la encefalitis por el virus del Nilo occidental, la ancianidad, la pertenencia a ciertos grupos étnicos, el sexo femenino y el coma al ingreso son indicadores de mal pronóstico.

A pesar de la evidencia de que el inicio precoz del tratamiento con aciclovir mejora los resultados en la encefalitis por VHS, las demoras para iniciar el tratamiento son frecuentes. En una serie canadiense, la media del tiempo para iniciar el tratamiento con aciclovir fue de 21 horas para todos los pacientes con presunta encefalitis por VHS.

En un estudio de los E.E.U.U., solo el 29% de los pacientes con presunta encefalitis recibieron aciclovir en el servicio de urgencias. Contribuyen a la demora en iniciar el tratamiento la espera de los estudios por imágenes, la ausencia de gran pleocitosis en el LCR y factores de confusión como una enfermedad grave de base y el alcoholismo.

Según informes, la dosis inicial de aciclovir fue incorrecta en hasta el 75% de los niños y el 24% de los adultos que recibieron tratamiento empírico para presunta encefalitis viral

CONCLUSIONES

La encefalitis viral es una causa importante de enfermedad y muerte. Estrategias y tecnologías diagnósticas están en desarrollo para permitir la identificación de un listado creciente de patógenos y para diferenciar la encefalitis viral de otros cuadros parecidos.

El tratamiento es en su mayor parte empírico y, con excepción del aciclovir para la encefalitis por VHS, no hay hasta ahora evidencia de alta calidad proveniente de estudios clínicos. Son necesarios nuevos tratamientos para prevenir la infección e inhibir la multiplicación viral.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

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