Un ensayo clásico y fundamental que muy pocos han leído | 25 ABR 18
Alostasis: otro modelo para pensar las enfermedades prevalentes
Las principales enfermedades como la hipertensión esencial y la diabetes tipo 2 obedecen a causas que el modelo de homeostasis no puede explicar. Se propone un modelo alostático que cambia el modo de pensar la clínica
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Alostasis predictiva

La predicción requiere que cada sensor adapte su sensibilidad al rango de entradas esperado.

La predicción debe basarse en sensores que sean precisos y rápidos con respecto a los procesos que ayudan a regular. La forma en que los sensores mantienen su precisión y velocidad en un amplio rango dinámico ahora se comprende bien para varios sistemas neuronales, especialmente para la visión. Los principios básicos parecen ser generalizables para todos los sensores.

De hecho, las conclusiones del análisis de la visión en la mosca y en las retinas de los vertebrados son similares a las alcanzadas al analizar la quimiotaxis en las bacterias (cf Laughlin, 1994 y Rieke et al., 1999 frente a Koshland y cols., 1982; Koshland, 1987). Por lo tanto, esta sección resume la comprensión actual de cómo y por qué los sensores se adaptan a sus entradas.

La tasa de adaptación coincide con la tasa de entrada cambiante.

Las estadísticas de entrada pueden fluctuar muy rápidamente, por ejemplo, la intensidad de la luz en el ojo de un insecto volador varía en milisegundos. Para que una neurona visual coincida con sus respuestas a dichos cambios, debe adaptarse en milisegundos; de lo contrario, siempre estará optimizado para una condición pasada y nunca para la entrada que probablemente encuentre más adelante. Dicha neurona mide la entrada muy brevemente, durante el tiempo suficiente como para proporcionar estadísticas confiables, y luego cambia la sensibilidad en consecuencia.

Como los fotones llegan estocásticamente, su ruido intrínseco se establece por la raíz cuadrada del número contado; por lo que una neurona de mosca que se adapta durante 10 milisegundos puede detectar un cambio de 100 fotones capturados durante cinco milisegundos y luego predecir la intensidad más probable del próximo instante dentro del 10%, dejando cinco milisegundos para cambiar la curva de respuesta (Fairhall et al. 2001).

En resumen, la selección natural asegura la predicción hasta el límite establecido por las leyes físicas (Rieke et al., 1999, Laughlin, 1994, Sterling, 2003).

El curso temporal de la adaptación predictiva difiere para cada sistema y depende en parte de la duración del tiempo expuesto a una carga en particular. Por ejemplo, después de llevar las compras de su automóvil a la cocina, su sentido del esfuerzo se reduce brevemente: una taza de café se siente "más liviana" de lo normal. Pero después de usar botas de esquí o una mochila durante horas, la sensación de ingravidez dura más tiempo. Durante más de una hora, los mecanorreceptores en los músculos, tendones y ligamentos han reducido su sensibilidad para igualar la carga persistentemente incrementada. Pero luego, durante decenas de minutos, lamentablemente, recuperamos nuestro sentido común del esfuerzo a medida que estos mecanismos se readaptan para predecir la próxima ronda de cargas más probables.

Incluso los astronautas, inicialmente entusiasmados por la gravedad cero, gradualmente dejan de notar su ingravidez o incluso su orientación inusual dentro de la cabina (para nosotros, "al revés"), porque todos sus mecanismos sensoriales se reajustan para predecir las condiciones más probables.

Muchos predictores reducen los costos anticipando los cambios regulares en la demanda

Hay dos niveles de predicción:

  1. Estado más probable en el próximo momento: generalmente mejor capturado por el estado actual y su tasa de cambio.
     
  2. El curso del tiempo más probable del nuevo estado, generalmente mejor capturado por el tiempo en el estado actual.

Este segundo factor, la persistencia, mejora la eficiencia porque cada cambio requiere una respuesta, y cada respuesta tiene un costo. Muchos predictores reducen los costos anticipando los cambios regulares en la demanda.

Por ejemplo, la predicción circadiana resulta tan ventajosa que cada célula del cuerpo la usa para regular la expresión de un gran número de genes diferentes según la demanda prevista (Roenneberg y Merrow, 2003). En una escala de tiempo más larga, la variación estacional en la duración del día predice la temperatura ambiental promedio y la disponibilidad de alimentos, con un rendimiento mucho más confiable que la temperatura local.

Además, para las especies migratorias, la duración del día predice la temperatura más probable a miles de millas de distancia. En consecuencia, las predicciones basadas en la duración del día se han incorporado en los cerebros de muchas especies como "conocimiento previo" que regula profundamente su fisiología (Mrosovsky, 1990).

La predicción requiere que cada efector adapte su producción al rango esperado de recompensa.

Los efectores también cambian sus curvas de salida para coincidir con un cambio en el rango esperado de demanda (Figura 5). Por supuesto, los efectores cambian más lentamente que los sensores porque sus adaptaciones son más costosas.

El ejemplo más familiar, porque lo observamos directamente, es el músculo esquelético. Una pelea de intenso esfuerzo, aunque fatigante, poco afecta la curva de respuesta. Pero el esfuerzo prolongado a lo largo de días, semanas y meses evoca gradualmente una variedad de modulaciones génicas: aumento de la síntesis de proteínas para los músculos, los huesos y el tejido conectivo, más los cambios correspondientes de las enzimas metabólicas y respiratorias.

Sería un diseño costoso que movilizara todos estos mecanismos solo para recibir sus comestibles, o que los desmovilizara por completo después de solo un día de descanso del entrenamiento. Aun así, los atletas de talla mundial conocidos por su estado físico superior, como Roger Clemens y Lance Armstrong, nunca reducen sus demandas físicas más que momentáneamente, por temor a que sus efectores se readapten incluso ligeramente a una menor demanda. Y con cero gravedad, solo unas pocas semanas son suficientes para reducir a un astronauta perfecto a un estado físico de “gelatina”.

Los efectores internos también se adaptan gradualmente

La exposición prolongada a altos niveles de su ligando natural (molécula de señalización) reduce el número de receptores y la sensibilidad

Por ejemplo, aunque el sensor cerebral del ritmo circadiano (núcleo supraquiasmático) se restablece a un cambio en el día dentro de un ciclo, el hígado, que sintetiza muchos productos génicos bajo control circadiano, se reinicia durante seis días (Roenneberg y Merrow, 2003).

De hecho, todas las células, a través de diversas moléculas en su superficie (receptores) se regulan para cumplir con la demanda prevista. Además, estos receptores en sí mismos se regulan en número y sensibilidad para que coincidan con la demanda prevista en un rango de escalas de tiempo. Por lo general, la exposición prolongada a altos niveles de su ligando natural (molécula de señalización) reduce el número de receptores y la sensibilidad.

Tenga en cuenta que la regulación negativa de un receptor desencadenada por la exposición prolongada a su ligando se produce por retroalimentación negativa. Pero esto no tiene que ser causado por un "error"; más bien, la regulación a la baja es simplemente una respuesta a la anticipación de un nivel más alto del ligando.

Por lo tanto, cuando la glucosa en sangre es persistentemente elevada y desencadena la secreción persistente de insulina, los receptores de insulina finalmente anticipan una alta cantidad de insulina y disminuyen la regulación. El sistema "aprende" que se supone que la glucosa en sangre será alta.

De manera similar, la demanda sostenida de presión arterial elevada enseña a todos los efectores a esperarlo, y se adaptan gradualmente. Los mecanismos estructurales de esa adaptación incluten:

  • Hipertrofia de las células del músculo liso arterial
  • Engrosamiento de  la pared del seno carotídeo para reducir la sensibilidad del barorreceptor
  • Células secretoras cuyos productos soportan la hipertrofia del aumento de presión (renina, norepinefrina, cortisol, etc.).

En resumen, parece inevitable que la presencia sostenida de glucosa alta en sangre reduzca gradualmente la sensibilidad a la insulina; es decir, causar "resistencia a la insulina" y, por lo tanto, diabetes tipo 2, y que las elevaciones sostenidas de la presión arterial gradualmente causarían hipertensión esencial. Dichos cambios son las adaptaciones apropiadas a la demanda prevista (Figura 5).

 

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