Características del patrón de anomalías | 03 ABR 17

Síndrome congénito por virus Zika

Revisión sobre las características de las anomalías en el síndrome de Zika congénito orientado a los pediatras.
Autor/a: Cynthia A. Moore, MD, PhD; J. Erin Staples, MD, PhD y colaboradores JAMA Pediatr. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.3982
INDICE:  1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas
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Introducción

La infección por el virus Zika (ZIKV), contraída a través de la picadura de un mosquito infectado, por transmisión sexual o por otros modos, se puede transmitir en forma prenatal de la madre al feto.1 El virus fue identificado por primera vez en la región de las Américas y a principios de 2015, se reportó en Brasil.2 Seis meses después, se observó un notable aumento en el número de niños con microcefalia congénita en el nordeste de Brasil.3,4 Las pruebas clínicas, epidemiológicas y de laboratorio llevaron a los investigadores a concluir que la infección intrauterina por ZIKV era una causa de microcefalia y graves anomalías cerebrales.5-7 Sin embargo, al igual que con otros teratógenos recientemente reconocidos, estas características probablemente representan una porción de un espectro más amplio.

Se realizó una revisión exhaustiva de la literatura inglesa, identificada mediante la búsqueda de Medline y EMBASE para Zika desde el inicio y hasta el 30 de septiembre de 2016, para caracterizar mejor el espectro de anomalías en fetos y lactantes con infección por ZIKV presunta o confirmada por laboratorio. Ha surgido una constelación de anomalías que es a la vez consecuente y única, llamada síndrome de Zica congénito (CZS), pero los componentes específicos y los mecanismos patogénicos presuntos no han sido bien delineados.

La infección por el virus Zika se ha diseminado a más de 45 países de las Américas y 3 territorios de los Estados Unidos y, más recientemente, se confirmó la transmisión local en los Estados Unidos continentales en el estado de Florida.11 La transmisión por mosquitos de ZIKV en otras áreas de la Estados Unidos es posible basándose en el rango estimado de sus vectores (Aedes aegypti y Aedes albopictus) 12. Reconocer el fenotipo CZS por parte de los pediatras ayudará a asegurar una evaluación apropiada y oportuna y el seguimiento de los niños afectados.

Síndrome de Zika congénito

Las características clínicas de CZS son una consecuencia del daño neurológico directo y la pérdida severa de volumen intracraneal. De los 34 informes publicados con datos clínicos suficientes sobre al menos un componente del CZS, 11 fueron descripciones de un solo caso, 13-23 21 series de casos, 10,24-43 1 estudio de cohortes, 44 y 1 estudio de casos y controles.7 Dos informes Contienen información sobre embarazos en la Polinesia Francesa 24,29 y 29 en Brasil; hubo 2 informes en Estados Unidos 13,15 y 1 en España, 20 con exposición fuera de los países de nacimiento.

A efectos de discusión, estos componentes clínicos pueden dividirse en componentes estructurales y funcionales que reconocen la superposición entre estas categorías. Los componentes estructurales incluyen morfología craneal, anomalías cerebrales, anomalías oculares y contracturas congénitas. Los componentes funcionales están exclusivamente relacionados con el deterioro neurológico. Se ha observado restricción del crecimiento intrauterino y bajo peso al nacer en lactantes con infección congénita presunta y confirmada por laboratorio por ZIKV 24,37; Sin embargo, no se ha determinado su relación con el fenotipo CZS y el mecanismo patogénico.

Morfología Craneal

La microcefalia severa (más de 3 SD por debajo de la media) observada con la infección intrauterina por ZIKV puede ser acompañada por hallazgos consistentes con la secuencia de disrupción cerebral fetal (FBDS - fetal brain disruption sequence).45, 46 La secuencia de disrupción cerebral fetal se caracteriza por microcefalia grave, sutura craneal superpuesta, hueso occipital prominente y cuero cabelludo redundante. A menudo hay una desproporción craneofacial extrema con depresión de los huesos frontales y parietales, que aumentan considerablemente de volumen. Típicamente, se observa que los fetos afectados tienen circunferencias craneales decrecientes en el útero.36

El fenotipo FBDS ha sido reportado en un lactante con infección por ZIKV confirmada por laboratorio 13, en un informe de neuroimagen que documenta el colapso del hueso craneal en niños nacidos de madres con sospecha de infección por ZIKV durante el embarazo14, y una serie de casos recientes de lactantes con probable infección por ZIKV asociado con microcefalia.38 En 3 de las series de casos más grandes que informaron 35, 48 y 104 lactantes principalmente con sospecha de infección congénita por ZIKV, 33,37,38 aproximadamente dos tercios de los niños tenían microcefalia grave.

En ese estudio se observó que la mayoría de los niños con probable infección congénita por ZIKV presentaban desproporción craneofacial (95,8%) y, en menor grado, depresión biparietal (83,3%), occipucio prominente (75%) y exceso de piel nucal (47,9%).38 Las características que apoyan el fenotipo FBDS disperso a través de informes publicados incluyen cuero cabelludo redundante, 27,36,39,41 prominencia occipital y / o suturas superpuestas 14,20,22-24,26,27,38 y apariencia craneofacial típica con desproporción.13,27,33,34,40 El fenotipo FBDS también es prevalente en los medios relacionados con ZIKV.47

Entre los lactantes con microcefalia severa, el patrón parece ser consistente, aunque el grado de deformación de la bóveda craneal varía. El fenotipo FBDS se supone que es un resultado de la pérdida de volumen cerebral y disminución de la presión intracraneal, y no es específico para el agente etiológico 45,46. Aunque el FBDS no es exclusivo de la CZS, el fenotipo fue rara vez reportado; Una revisión bibliográfica publicada en 2001 identificó un total de 20 casos.46 La serie de publicaciones sobre conocimientos adquiridos no ha proporcionado suficientes descriptores para estimar la proporción de niños con fenotipo FBDS entre aquellos con microcefalia grave e infección por ZIKV presunta o confirmada por laboratorio hasta la fecha.

Anomalías cerebrales

La patología cerebral crónica de niños con infección por ZIKV presunta o confirmada por laboratorio, principalmente por neuroimágenes, se parece mucho a la neuropatología asociada con el citomegalovirus (CMV) congénito. 48 La diferencia más notable es la distribución de las calcificaciones intracraneales (es decir, típicamente subcorticales en la infección congénita por ZIKV y periventriculares en el CMV) 48,49. Tales calcificaciones son probablemente distróficas y relacionadas con la muerte celular, ya sea por necrosis, apoptosis, o ambas.

Una serie prospectiva de mujeres embarazadas sometidas a prueba de infección por ZIKV por erupción cutánea encontró que 7 de 42 mujeres (16,7%) sometidas a ecografía fetal tenían fetos con calcificaciones u otras anomalías del sistema nervioso central.44 La tomografía computarizada posnatal y la resonancia magnética han identificado un espectro de anomalías que incluyen, en frecuencia decreciente, calcificaciones difusas, principalmente subcorticales; aumento de los espacios líquidos (ventriculares y extra axiales); marcado adelgazamiento cortical con patrones giro anormales (más consistente con polimicrogiria); hipoplasia o ausencia del cuerpo calloso; disminución de la mielina; e hipoplasia del cerebelo o del vermis cerebeloso. 24,26,30,35-41 Además, se han identificado calcificaciones en los ganglios basales y en el tronco encefálico de algunos niños afectados.39

Algunas de estas anomalías cerebrales pueden detectarse prenatalmente con ecografía o imagen de resonancia magnética 29, 35, 36, 39. Sin embargo, con una microcefalia grave, la fontanela anterior es a menudo pequeña o cerrada, 27,36 haciendo difícil la ecografía transfontanelar en el recién nacido. El daño del sistema nervioso central visto con la infección prenatal por ZIKV es probablemente debido a lesión celular directa, como ZIKV RNA 15,17,32 y se han identificado virus ZIKV 51-53 vivos en el tejido cerebral de  lactantes 15 con microcefalia.

Los estudios en modelos experimentales han implicado las células progenitoras neurales como un objetivo primario; en el examen microscópico de un cerebro fetal infectado con ZIKV, las neuronas posmigratorias, principalmente intermediariamente diferenciadas, fueron apoptóticas.15 Estos hallazgos apoyan la lesión directa de las células neurales por ZIKV y sugieren la interrupción de las neuronas inmaduras existentes, así como disminuyó la proliferación y migración deteriorada debido a la pérdida de células progenitoras.

Estudios de expresión de candidatos a los receptores de entrada viral, como AXL, sugieren que varios otros tipos de células, incluyendo astrocitos, células endoteliales y microglia, también podrían ser objetivos de ZIKV.

Anomalías oculares

Las anomalías estructurales oculares (en particular, microftalmia y coloboma), cataratas, calcificaciones intraoculares, se han reportado en niños con infección por ZIKV prenatal presunta y confirmada por laboratorio, sin embargo, los hallazgos posteriores han sido más prevalentes.21,25,28,33,35,36,41-43 Las series de casos reportan atrofia coriorretiniana, moteado pigmentario focal de la retina y atrofia / anomalías del nervio óptico.28, 34,37,41-43,55 Las series de 20 o más lactantes con microcefalia presuntamente asociada a ZIKV informan hallazgos oculares en un 24% a 55%.28,33,42

En un estudio, se realizaron pruebas para IgM ZIKV en 24 de 40 lactantes (60%) con microcefalia y los resultados fueron positivos en el líquido cefalorraquídeo en el 100% de los estudiados.42 La proporción de lactantes con lesiones oculares no difirió en aquellos con y sin pruebas.42 En esa serie, la infección materna en el primer trimestre y un menor perímetro cefálico se correlaciona significativamente con la presencia de hallazgos oculares anormales.42 La patogénesis de las lesiones oculares posteriores es desconocida, pero puede deberse a daño celular directo por ZIKV o secuelas inflamatorias. La coriorretinitis activa, un posible precursor de la atrofia coriorretiniana, no se ha informado en lactantes con ZIKV congénito.

La infección y el patrón de los hallazgos oculares difieren de los de otras infecciones congénitas.56 En particular, las lesiones retinianas, incluyendo la atrofia coriorretiniana bien definida y la pigmentación macroscópica, que afectan generalmente a la región macular, son únicas en la infección por ZIKV.

Contracturas congénitas

Se han reportado contracturas congénitas que involucran 1 o múltiples articulaciones (es decir, artrogriposis múltiple congénita o artrogriposis) en fetos y lactantes con infección congénita supuesta o confirmada por laboratorio. 20, 24, 36, 37, 41 El cuadro clínico de contracturas congénitas varía entre los lactantes afectados con respecto al tipo (proximal o distal), la lateralidad, el miembro superior o inferior y la gravedad, probablemente reflejando variaciones en el daño neurológico. Las 3 series de casos con microcefalia también reportaron que entre 35, 48 y 52 lactantes con microcefalia y supuesta infección congénita por ZIKV, el pie zambo aislado ocurrió en el 14%, el 10,4% y el 3,8% y la artrogriposis en el 11%, 10,4% y 5,7% respectivamente.36-38

Entre una serie de 104 lactantes sometidos a investigación clínica, 7 (6,7%) con presunta infección por ZIKV congénita (5 lactantes) y confirmada por laboratorio (2 lactantes) presentaron artrogriposis; 6 de estos lactantes tenían un perímetro cefálico de por lo menos 2 DE por debajo de la media.41 Todos tenían displasia congénita bilateral de cadera, la cual se reportó previamente en 30-40% de los niños con artrogriposis de diversas etiologías y 3 de 7 luxación o dislocación parcial de 1 o ambas rodillas.41, 57

Los factores neurogénicos que afectan el tracto córticoespinal, las neuronas motoras o sus interacciones pueden causar anomalías motrices fetales, lo que provoca una disminución de los movimientos fetales y de las contracturas.57, 58 El mecanismo específico para las contracturas con infección prenatal de ZIKV no se comprende completamente. Entre 7 niños con artrogriposis, la resonancia magnética de la columna vertebral en 4 fue consistente con el adelgazamiento de la médula y reducción de las raíces ventrales.41 En estos 7 niños, los hallazgos electromiográficos sugirieron la participación a largo plazo de neuronas motoras periféricas y neuronas motoras centrales. 41

 

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