Diagnóstico y tratamiento | 27 JUL 15

Hipercalcemia

La hipercalcemia es un hallazgo común en atención primaria, como así en el departamento de emergencias y pacientes hospitalizados. Las 2 causas más comunes son el hiperparatiroidismo primario y las neoplasias, los que en conjunto son responsables de casi el 90% de todos los casos.
Autor/a: Minisola S, Pepe J, Piemonte S, Cipriani C BMJ 2015;350:h2723. The diagnosis and management of hypercalcaemia
INDICE:  1.  | 2. Referencias

Resumen de las estrategias diagnósticas para médicos no especializados y profesionales de la salud

La hipercalcemia es un hallazgo común en atención primaria, como así en el departamento de emergencias y pacientes hospitalizados. Las dos causas más comunes son el hiperparatiroidismo primario y las neoplasias, los que en conjunto son responsables de casi el 90% de todos los casos. El 10%  restante representa un grupo importante y por lo tanto crea la necesidad de considerar otros trastornos que se acompañan de hipercalcemia.

Conceptos fundamentales

• El hiperparatiroidismo primario y los tumores malignos son las dos causas más comunes de hipercalcemia.

• El diagnóstico de hipercalcemia se hace cuando la calcemia corregida está dos desviaciones estándar por encima de la media de los valores hallados en las personas con calcemias normales, en al menos dos muestras separadas al menos por 1 semana, durante un período de tres meses.

• La presencia de niveles séricos de PTH elevados o no suprimidos adecuadamente debe despertar la sospecha de hipercalcemia de origen paratiroideo.

 • La hipercalcemia leve generalmente está causada por el hiperparatiroidismo primario, cuyo tratamiento es la cirugía; los pacientes ≥50 años con calcemia <0,25 mmol/L (1 mg/dl) por encima del límite superior normal y sin daño de órgano blanco pueden estar bajo seguimiento conservador. El tratamiento con un agente calcimimético, el cinacalcet, es una opción en casos seleccionados.

• La hipercalcemia grave requiere la hospitalización y el tratamiento con hidratación intravenosa intensiva y bifosfonatos, junto con el tratamiento de la enfermedad de base.  

¿Cuál es la definición de hipercalcemia?

La hipercalcemia se diagnostica cuando la calcemia está dfos desviaciones estándar por encima de la media de los valores hallados en la población con calcemia normal, en al menos dos muestras separadas por al menos 1 semana, en un período de 3 meses.

La calcemia total en los adultos oscila entre 8,6 y 10,4 mg/dl; 4,3-5,2 mEq/l). Aproximadamente el 45% del calcio en la sangre está unido a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina, y cerca del 10% a aniones como el fosfato y el citrato; el calcio libre o ionizado (valores normales 6,8-5,32 mg/dl) representa casi el 45% del calcio total.

Aunque la fracción de calcio ionizado es la única que realmente está disponible para los procesos de activación celular, el más usado en la práctica clínica es el calcio sérico total. Sin embargo, cuando la concentración sérica de proteínas fluctúa, el nivel de calcio sérico  varía, mientras que el calcio ionizado permanece estable. Por lo tanto, la calcemia total se puede calcular mediante la siguiente fórmula: concentración de calcio total (mmol/L) + 0,02 (40−concentración de albúmina sérica en g/l).

Los cambios en el pH sanguíneo alteran la constante de equilibrio del complejo albúmina-calcio ionizado; la acidosis reduce la unión y la alcalosis la favorece. Ante la sospecha de cambios en las concentraciones de las proteínas séricas o el pH se recomienda medir el calcio ionizado, para determinar la calcemia fisiológica.

¿Qué es la prevalencia de la hipercalcemia?

El hiperparatiroidismo primario es un trastorno endocrino relativamente común, con una prevalencia estimada de 1-7 casos/1.000 adultos, y se considera la causa más común de hipercalcemia, afectando predominantemente a los ancianos ((≥65 años) y a las mujeres (2-3 veces más frecuentemente que a los hombres).

La incidencia de hiperparatiroidismo primario está poco definida, la evidencia en el Reino Unido y los EE. UU. muestra un amplio rango, desde 0,41 a 21,6 casos/100.000 personas, anualmente. Esta variación surge de la heterogeneidad de los métodos de detección, la  definición de los casos y la población estudiada, como así de las fluctuaciones anuales explicables de la incidencia in, dentro de la misma población.

Los datos sobre la prevalencia y la incidencia de la hipercalcemia por otras causas son escasos. Se estima que en EE. UU. la hipercalcemia asociada a malignidad afecta al 2,7% de las personas con cáncer. Los datos en los niños con cáncer indican un frecuencia asociada de hipercalcemia (0,5-1%).

¿Cuáles son las causas de hipercalcemia?

Los mecanismos asociados a la hipercalcemia se dividen en los mediados por la parathormona (PTH) y los mediados por otras hormonas.

Causas comunes de hipercalcemia
Mediadas por la PTH
• Esporádica (adenoma, hiperplasia o carcinoma)
• Familiar (neoplasia endocrina múltiple 1, 2a, o 4, síndrome de hiperparatiroidismo por tumor mandibular, hiperparatiroidismo familiar aislado, hipercalcemia hipocalciúrica familiar)
• PTH ectópica en el cáncer (raro)
• Hiperparatiroidismo "terciario".
 
Malignidad
• Hipercalcemia humoral por malignidad (PTH relacionada con proteína)
• Osteólisis local (citocinas, quimiocinas, PTH relacionada con proteínas)
• PTH ectópica en el cáncer (raro).
• Hipercalcemia relacionada con calcitriol
 
Relacionadas con la vitamina D
• Enfermedad granulomatosa (por ej., sarcoidosis, tuberculosis, beriliosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis, lepra, enfermedad inflamatoria intestinal, granulomas por cuerpo extraño).
•Iintoxicación por vitamina D (suplementos de vitamina D, metabolitos o análogos).
 
Trastornos endócrinos
• Tirotoxicosis.
• Insuficiencia suprarrenal.
• Feocromocitoma.
• VIPoma (Síndrome de Verner-Morrison).
 
Fármacos
• Diuréticos tiazídicos.
• Litio.
• Síndrome alcalino-lácteo (calcio y antiácidos).
• Vitamina A.
• PTH.
 
Otros
• Coexistencia de malignidad e hiperparatiroidismo primario.
• Inmovilización.
• Insuficiencia renal aguda.
• Insuficiencia renal crónica; tratados con calcio y calcitriol o análogos de la vitamina D.
• Trasplante renal.

Hipercalcemia mediada por la parathormona

Las causas de hipercalcemia relacionadas con las paratiroides son el hiperparatiroidismo primario (incluyendo diversas formas genéticas) y terciario. La PTH es el principal regulador de la homeostasis cálcica. El aumento primario de la secreción altera la regulación del calcio sérico actuando sobre diferentes órganos blanco (hueso, riñón, intestino).

Una forma genética particular está representada por la hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar. Este trastorno proviene de la alteración de la función del receptor sensible al calcio y a la menor sensibilidad al incremento del calcio extracelular; esto último determina el deterioro de la supresión  de la PTH por las células paratiroideas llevando a la absorción continua del calcio por los túbulos renales. En consecuencia, estas personas desarrollan hipocalciuria, con mayor absorción tubular de calcio por la PTH.

La hipercalcemia inducida por litio podría ser considerada una forma reversible de hipercalcemia mediada por la PTH. El litio puede estimular directamente la secreción de PTH y aumentar la absorción renal de calcio; estos efectos pueden revertir luego de la suspensión del fármaco.

Hipercalcemia no mediada por la hormona paratiroidea

La hipercalcemia de origen no paratiroideo está mayormente relacionada con la producción de  PTH relacionada con mediadores como las proteínas, el calcitriol o las citocinas.
 
Hipercalcemia relacionada con malignidad

Lla hipercalcemia humoral de la malignidad es un síndrome paraneoplásico resultante de la secreción tumoral de la proteína relacionada con la PTH. Aunque cualquier tipo de neoplasia puede ocasionar el síndrome de hipercalcemia humoral asociada a malignidad, los más comúnmente implicados son los carcinomas escamosos. La hipercalcemia puede deberse a la osteólisis local, que en general se observa en los cánceres hematológicos.

El mecanismo fundamental para el desarrollo de la hipercalcemia asociada con algunas formas de malignidad y enfermedades granulomatosas es el exceso de producción de calcitriol. Las células malignas y los granulomas pueden expresar un exceso de 1α hidroxilasa y aumentar la conversión del calcidiol a la forma activa de la vitamina D, el calcitriol, lo que lleva a un aumento de la absorción intestinal de calcio, hipercalciuria e hipercalcemia. Por último, el hiperparatiroidismo ectópico auténtico es una causa poco frecuente de hipercalcemia, con pocos casos descritos en la literatura.

Diuréticos tiazídicos

Las tiazidas son fármacos de uso frecuente y pueden aumentar la reabsorción renal de calcio, provocando hipocalciuria y, finalmente, hipercalcemia. Casi el 8% de las personas desarrollan hipercalcemia mientras toman tiazidas.

Trastornos endocrinos

La hipercalcemia es relativamente común en las personas con hipertiroidismo y probablemente está relacionada con el aumento del ligando RANK mediado por la resorción ósea, estimulado por un exceso de hormonas tiroideas. En los pacientes con feocromocitoma en el contexto de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2, la hipercalcemia puede estar sostenida por el hiperparatiroidismo primario.

Se han encontrado algunos feocromocitomas que segregan la proteína relacionada con la PTH o que estimulan directamente la resorción ósea. La hipercalcemia no es un hallazgo común en la crisis de Addison pero podría ocurrir asociada al trastorno subyacente, como la tuberculosis; la reducción del volumen de líquido extracelular asociado a la hiperalbuminemia relativa puede conducir a la hipercalcemia facticia.
 
Insuficiencia renal aguda y rabdomiólisis

Los pacientes con insuficiencia renal aguda asociada a la rabdomiólisis pueden desarrollar hipercalcemia. Esta hipercalcemia está relacionada con el hiperparatiroidismo secundario grave, en la fase aguda, oligúrica─el efecto de la PTH sobre el hueso junto con la liberación de fosfato de calcio en los tejidos blandos durante la primera fase hipocalcémica e hiperfosfatémica.

El uso de calcio, calcitriol o suplementos de análogos de la vitamina D en los pacientes con nefropatía terminal o sometidos a diálisis puede causar hipercalcemia; en este contexto, la hipercalcemia puede también ocurrir asociada al hiperparatiroidismo terciario. Por último, la hipercalcemia puede observarse luego del trasplante renal.

Hipercalcemia por inmovilización

Proviene de la supresión de la formación ósea y el aumento de la resorción ósea, con la consiguiente pérdida de calcio esquelético e hipercalcemia. La hipercalcemia por inmovilización suele observarse cuando hay una causa concomitante de recambio óseo elevado, como en las personas jóvenes. Sin embargo, los datos de estudios de observación y retrospectivos indican que la hipercalcemia puede aparecer en casos de inmovilización prolongada por diferentes causas, como la enfermedad d Parkinson o la internación prolongada en terapia intensiva de grandes quemados.

Hipercalcemia relacionada con malignidad

La aparición de hipercalcemia junto con síntomas sistémicos (por ej., fiebre, adelgazamiento, anorexia, empeoramiento del malestar) o comienzo rápido de la hipercalcemia  debe hacer sospechar una neoplasia. En particular, si la hipercalcemia se acompaña de niveles séricos de PTH muy disminuidos o indetectables. La hipercalcemia suele ser un hallazgo tardío en las neoplasias y por lo tanto cuando se detecta ya se ha arribado al diagnóstico de neoplasia. Si se desconoce la neoplasia primaria, es importante hacer el diagnóstico diferencial, ya que la hipercalcemia representa un factor pronóstico negativo en las personas con cáncer.

Se debe hacer el examen físico (ganglios linfáticos, recto, mamas, ginecológico y otorrinolaringológico), de laboratorio (hemograma, análisis bioquímicos, marcadores  séricos) e imágenes (tórax, abdomen y pelvis). Se recomienda hacer la inmunoelectroforesis del suero y la orina, mientras que en casos seleccionados podría ser útil medir la proteína relacionada con la PTH y el calcitriol (si es posible).

El hallazgo de un nivel aumentado de proteína relacionada con la PTH implica la necesidad de investigar la presencia de tumores sólidos (los más comunes: pulmón, esófago, piel, cervix, mama y riñón). Comúnmente, los niveles elevados de calcitriol se asocian con trastornos linfoproliferativos y granulomatosos. En este contexto, si la PTH y la proteína relacionada con la PTH están suprimidas, se debe considerar ese diagnóstico, aun si el nivel de calcitriol es normal. La producción de la forma activa de la vitamina D no está más sujeta a la regulación de la PTH o proteína relacionada con la PTH, sino más bien en esas condiciones está impulsada principalmente  por la enfermedad subyacente.

Crisis paratirotóxica

Aunque la hipercalcemia aguda grave se asocia sobre todo con la malignidad, la medición de los niveles de PTH tiene un papel clave en la exclusión de la crisis paratirotóxica, la cual se ha descrito asociada al carcinoma de paratiroides. La presentación clínica es grave y los pacientes requieren ser hospitalizados. La crisis paratirotóxica se acompaña de depleción grave de volumen, coma, insuficiencia cardíaca y dolor abdominal, a veces imitando al abdomen agudo.

La actividad hipertiroidea puede estar asociada con hipercalcemia y niveles séricos de PTH suprimidos. Por lo tanto, es necesario evaluar la función tiroidea. Comúnmente, los mediadores de la hipercalcemia están suprimidos en la hipercalcemia por inmovilización; a menudo, los niveles de fósforo sérico están elevados, lo que ayuda a diferenciar los casos de hiperparatiroidismo primario, en el que los niveles de fósforo están típicamente bajos.

La hipercalcemia asociada a la supresión de la PTH, la proteína asociada a la  PTH normal y los niveles del calcitriol sérico normales o elevados despiertan una fuerte sospecha de enfermedades mediadas por el calcitriol; sin embargo, se deberían tener en cuenta otros diagnósticos posibles. También se deben medir los niveles de calcidiol, en particular en aquellos cuya presentación clínica no sugiere la presencia de malignidad.

Los informes de casos clínicos indican que, aunque es inusual, se debe excluir la toxicidad por vitamina D, en particular cuando se consumen dosis elevadas de vitamina D exógena. Se debe investigar el mal uso de dosis elevadas de vitamina  D (dosificación diaria en lugar de semanal o mensual) CLINICAL REVIEW
Diuréticos tiazídicos

En los pacientes que eran hipercalcémicos mientras tomaban tiazidas es necesario evaluar la calcemia y los niveles de PTH por lo menos 3 semanas después de la suspensión del fármaco. En un estudio basado en la población, cerca de dos tercios de los pacientes que suspendieron el diurético tiazídico continuaron presentando hipercalcemia, lo que sugiere que el hiperparatiroidismo primario es común en aquellos que desarrollan hipercalcemia mientras toman tiazidas.

¿Cómo se debe investigar la hipercalcemia en atención primaria?

El objetivo principal en el diagnóstico diferencial de la hipercalcemia es determinar el mecanismo subyacente.

La historia clínica debe centrarse en el uso de suplementos y medicamentos que puedan causar hipercalcemia y, los antecedentes familiares, con el objetivo de identificar las posibles formas genéticas de hiperparatiroidismo primario. Los médicos deben evaluar cuidadosamente la gravedad de la presentación clínica, el grado de hipercalcemia y el momento en que se ha desarrollado la enfermedad.

 

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