¿Por qué fallan las células ß? | 15 JUN 15

Secreción de insulina y diabetes tipo 2

La alteración de la secreción de insulina podría deberse a una disminución de la tasa de secreción celular o a una disminución de la masa de las células β o a ambos. Se analizan en profundidad los mecanismos íntimos del proceso.
Autor/a: James Cantley, Frances M. Ashcroft Fuente: BMC Biology (2015) 13:33 Insulin secretion and type 2 diabetes: why do β-cells fail?
INDICE:  1.  | 2. Referencias

¿Qué es la diabetes tipo 2?

La diabetes mellitus (DM) es un término que abarca una multitud de problemas con muchas etiologías, unificado por una característica común: la elevación patológica de la glucosa en la sangre. La hiperglucemia sostenida conduce daño tisular en los órganos susceptibles y finalmente provoca complicaciones, incluyendo la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía periférica, la enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular.

Se calcula que hacia 2035 el número de afectados se duplicará. El notable aumento de la enfermedad en los últimos años no solo causa aflicción sino también una carga enorme y creciente en los sistemas de salud y la economía global. Muchos países gastan más del 10 % de su presupuesto sanitario en el tratamiento de la DM y sus complicaciones.

La DM tipo 2 (DM2) es la forma más común de la enfermedad, y es responsable de aproximadamente el 90% de los casos. Tiene un componente genético muy fuerte que es amplificado por factores como la edad, la obesidad, la dieta, la actividad física y el embarazo.

La DM2 se caracteriza por la secreción insuficiente de insulina por las células ß de los islotes pancreáticos, junto con la alteración de la acción de la insulina en el músculo, el hígado y la grasa (una condición denominada resistencia a la insulina). La hiperglucemia aparece cuando la secreción de insulina es incapaz de compensar la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina está aumentada en la obesidad, lo que explica, al menos en parte, porqué la obesidad aumenta el riesgo de DM2.

Homeostasis de la glucosa

  • El aumento de la glucosa en la sangre provoca la secreción de insulina de las células β que se hallan dentro de los islotes pancreáticos.
     
  • La insulina disminuye la glucosa en la sangre actuando sobre los tejidos diana, suprimiendo la producción de glucosa por el hígado y estimulando la captación de glucosa en el músculo y grasa.
     
  • Las células α de los islotes pancreáticos son secretoras de glucagón.
     
  • Las células δ de los islotes pancreáticos secretan somatostatina.

La DM tipo 1 (DM1) es menos común que la DM2 y provoca <10 % de los casos. Es precipitada por un ataque autoinmune a las células β que resulta en hipoinsulinemia, aunque todavía puede haber una pequeña cantidad de células β funcionantes. Comúnmente, la DM1 se presenta en la infancia o la juventud.

Por otra parte, hay formas hereditarias monogénicas raras que suelen presentarse a temprana edad, y son responsables del 1-2% de los casos de diabetes. A diferencia de la DM2, en la que habría múltiples genes que contribuyen a la enfermedad, la diabetes monogénica está causada por mutaciones en un solo gen. Muchos de esos genes codifican los reguladores de la transcripción, las enzimas metabólicas y los canales iónicos que regulan el acoplamiento estímulo-secreción de las células β, o pueden afectar el desarrollo del páncreas. Se destaca que las variantes genéticas comunes en muchos de los genes conocidos como causantes de la diabetes monogénica aumentan el riesgo de DM2; por lo tanto, su estudio puede ayudar a aclarar la etiología de la DM2.

La DM1 debe tratarse con inyecciones de insulina, debido a la falta de células β.

El tratamiento inicial de la DM2 consiste en modificaciones de la alimentación y del estilo de vida, seguidas de la administración de agentes hipoglucemiantes, lo cual puede aumentar la secreción de insulina (por ej., las sulfonilureas) o reducir la resistencia a la insulina o la producción de glucosa hepática (por ej., la metformina). Si estas medidas no logran controlar la hiperglucemia, entonces está indicada la insulina.

La diabetes monogénica debe tratarse de diferentes maneras, de acuerdo al gen involucrado.

¿Porqué no hay otras hormonas que puedan reemplazar a la insulina?

"Hay varias hormonas que pueden elevar la glucemia pero solo la insulina puede reducirla"

La mayoría de los sistemas de control, incluidos los fisiológicos, son superabundantes (redundancia), lo que asegura que cuando un sistema  falla otro se hace cargo de la función. Por ejemplo, hay varias hormonas que pueden elevar la glucemia pero solo la insulina puede reducirla. Al principio, esto puede parecer sorprendente, pero vale la pena recordar que el exceso de insulina tiene efectos mucho más inmediatos y deletéreos que poca cantidad de insulina. Si la glucemia cae por debajo de 37 mg/dl en tan solo 5 minutos, se puede producir daño cerebral letal. Por el contrario, las complicaciones de la DM solo se producen cuando la glucemia está crónicamente elevada durante muchas semanas y meses, debido a una carencia sostenida de insulina. Por lo tanto, la hormona fundamental es la insulina, la que es peligrosa tanto por exceso como por defecto. Pero aunque se presta mucha atención a la falta de insulina, y por consiguiente a la diabetes, el exceso agudo de insulina es mucho más perjudicial.

"El exceso de insulina tiene efectos mucho más inmediatos y deletéreos que poca cantidad de insulina"

Otras funciones de la insulina─como su capacidad para mejorar el crecimiento─se reflejan a través de varias hormonas, como los factores de crecimiento símil insulina 1 y 2. Solamente el papel de la insulina en la homeostasis de la glucosa es único. Por lo tanto, los autores especulan que la razón por la cual la capacidad de la insulina es única es el peligro de hipoglucemia, ya que para reducir la glucosa en sangre actúa a través de un receptor único.

En la historia evolutiva de los seres humanos, cuando se enfrentaron a la comida inadecuada y al ejercicio no planificado (escape de los depredadores) era más probable la hipoglucemia que la hiperglucemia. En esta situación, dicen, es ventajoso tener una única vía para descender la glucemia, ya que hay menos posibilidad de hipoglucemia inadvertida.

Por el contrario, el hecho de que existan numerosos sistemas de retroalimentación para reforzar el azúcar en sangre es beneficioso. Aunque la DM2 es un problema creciente en las sociedades actuales, en términos evolutivos es de poca importancia porque generalmente se presenta después de la edad reproductiva del individuo. Por otra parte, solo es muy reciente la exposición de los seres humanos a la abundante disponibilidad de dietas hipercalóricas y al sedentarismo, factores que impulsan la obesidad y la DM2.

¿Cómo hacen las células β para evitar la secreción inapropiada de insulina?

Las células β han evolucionado sus características metabólicas importantes para evitar la excesiva secreción de insulina y la hipoglucemia, especialmente durante el ejercicio. En primer lugar, la secreción de insulina es exquisitamente sensible a los cambios en la glucosa en sangre. Esto se logra porque el metabolismo de la glucosa se acopla a la secreción de insulina a través de los cambios en los niveles intracelulares de ATP, la actividad eléctrica  de las células ß y la liberación de vesículas insulina.

En presencia de hiperglucemia, la mayor parte de la glucosa absorbida por las células β se metaboliza a través de la fosforilación oxidativa, elevando el ATP intracelular. Esto cierra los canales KATP, desencadenando la actividad eléctrica de las células β y provocando la afluencia de calcio (a través de los canales de calcio voltaje dependientes) que, a su vez, estimulan la liberación de insulina.

A la inversa, cuando los niveles de glucosa en sangre caen, la secreción de insulina se detiene rápidamente debido a la reducción del ATP intracelular en las células β, lo que lleva a la apertura de los canales KATP, la hiperpolarización de la membrana, la entrada de calcio reducido y, por lo tanto, la inhibición de la secreción de insulina.

En segundo lugar, una serie de genes metabólicos que están ampliamente expresados en otros tejidos no se expresan en las células β pancreáticas. Estos genes "no permitidos" son los que codifican la lactato deshidrogenasa y el transportador de β 1 (MCT1/SLC16A1), involucrados en el metabolismo del lactato y el piruvato. Esto evita la secreción de insulina en respuesta a la circulación de lactato y piruvato durante el ejercicio.

Las mutaciones en el gen SLC16A1, lo que motivan su expresión aberrante en las células β, provocan hipoglucemia inducida por el ejercicio, permitiendo la secreción de insulina inducida por el piruvato. En los primeros seres humanos, la hipoglucemia inducida por el ejercicio podría ser letal, ya que impediría escapar de un depredador; la ausencia de MCT1 asegura que la secreción de insulina permanezca detenida durante el ejercicio. Del mismo modo, la adrenalina inhibe la secreción de insulina, garantizando que los niveles de glucemia no desciendan durante el ejercicio o en la respuesta de "lucha o huida".

¿Qué ocasiona la deficiencia de insulina en la diabetes tipo 2?

La alteración de la secreción de insulina que se encuentra en la DM2 podría deberse a una disminución de la tasa de secreción celular (es decir, la función individual de las células β), o a una disminución de la masa de las células β (el producto del tamaño de las células β por su número), o ambos. Si bien ha habido mucho debate acerca de las contribuciones de la disfunción secretora y la pérdida de la masa de las células β relacionada con la secreción de insulina alterada en la DM2, todavía falta arribar a un consenso.

Esto puede, en parte, deberse a la dificultad para obtener islotes humanos de calidad y cantidad suficiente para estudios funcionales (especialmente de donantes DM2), como los programas de aislamiento de islotes destinados principalmente a proporcionar islotes de donantes sanos para la terapia de trasplante.

Por otra parte, hay varios factores que pueden variar entre las preparaciones de islotes humanos, confundiendo así la comparación de la función de los islotes de DM2 con los controles: Los donantes pueden haber recibido diferentes combinaciones de fármacos antes de la muerte, y los factores genéticos y ambientales pueden estar mal controlados. También las variaciones en el tiempo de isquemia fría a la cual los islotes son expuestos durante el transporte del páncreas y la aislación de los islotes, pueden alterar la expresión y función de los genes.

Sin embargo, cuando muchas de las variables anteriores son controladas, estudios con muestras de pequeño tamaño (n = 5 a 17 casos) han demostrado claramente que la secreción de insulina estimulada por la glucosa (SIEG) es defectuosa en los islotes de los donantes con DM2, comparado con los donantes no diabéticos. En 2 de estos estudios, los islotes de los donantes DM2 respondieron normalmente a diferentes estímulos de la glucosa, lo que sugiere una SIEG defectuosa en estas cohortes, probablemente debida más a la sensibilización a la glucosa alterada (acoplamiento de la secreción- estímulo) que a la pérdida del contenido de insulina o a un defecto constitucional en la exocitosis de la insulina. Sin embargo, se requieren más investigaciones para aumentar el número de casos estudiados y estudiar en detalle la naturaleza de la respuesta SIEG defectuosa.

Los estudios histológicos de la masa de células ß son más sencillos porque pueden ser realizados con tejidos fijados. Varios estudios han informado un descenso de la masa de células ß en la DM2. Sin embargo, una salvedad importante para estos experimentos es que las células ß suelen identificarse mediante la tinción de la insulina. Esto significa que el contenido de insulina debe ser suficientemente elevado como para detectarlas histológicamente─no se podrá hacer el recuento de células ß con un contenido de insulina muy reducido y por lo tanto, la masa de células ß será subestimada.

Estudios recientes indican que los islotes de diabéticos tipo 2 contienen muchas células ß que pueden ser identificadas como tales utilizando la microscopia electrónica, por sus característicos gránulos “huevo poché”, pero donde los gránulos son muy escasos y la insulina es indetectable por inmunotinción. La hiperglucemia produce efectos similares en un modelo de diabetes en ratón. Por lo tanto, la medida que la masa de células ß está reducida en la DM2 sigue siendo desconocida.

Si bien existe una buena evidencia de que la tinción de la insulina de los islotes disminuye con el tiempo, todavía se desconocen cuáles son las contribuciones relativas de la disminución del contenido de insulina, el menor número de células β y el deterioro del acoplamiento secreción-estímulo, en la menor secreción de insulina en la DM2. A pesar de esto, en el período de 5 años posteriores al diagnóstico, los pacientes con DM2 muestran una reducción del 25% en la masa de células insulinpositivas, en relación con los controles no diabéticos, mientras que en las en personas con DM2 de larga data (>15 años), la masa de las células β se reduce en más del 50%. Esta pérdida progresiva de la masa de células β durante la progresión de la enfermedad supone una carga secretora cada vez mayor sobre las células β que siguen siendo funcionales. Su resistencia probablemente esté determinada por una interacción compleja entre el medio ambiente y los factores genéticos y epigenéticos.

¿Los cambios en la identidad de las células β contribuyen a la diabetes tipo 2?

Es evidente que en el desarrollo de la DM2 hay múltiples mecanismos involucrados. Sin embargo, la evidencia reciente indica que la identidad de las células β no puede ser fija, y que los cambios en su identidad pueden contribuir a la secreción defectuosa de la insulina, dando lugar a la DM2.

Está bien establecido que en los ratones, la hiperglucemia da lugar a la expresión alterada de los factores de transcripción de las células β y a la secreción defectuosa de la insulina, una situación que se describe como desdiferenciación de las células β.

Estudios importantes recientes han demostrado que en los ratones, la supresión de ciertos factores de transcripción como FoxO1 lleva a la desdiferenciación de las células ß del páncreas, que pierden su contenido de insulina y revierten a células símil progenitoras de los islotes.

Del mismo modo, en un modelo de ratón diabético se ha confirmado la expresión del marcador de células progenitoras Ngn3. Pero si este es el caso, no está claro si lo  mismo sucede en las células β humanas en la DM2. Sin embargo, en la DM2 de los seres humanos se han observado marcados cambios en los factores de transcripción de las células β como así en los primates no humanos con prediabetes inducida por la dieta.

Está bien establecido que la pérdida de la inmunotinción de insulina observada en muchos modelos de ratón diabético es paralela al aumento en la inmunotinción del glucagón. Estos cambios parecen estar estimulados por la hiperglucemia. En uno de estos modelos de ratón, el seguimiento del linaje reveló que un pequeño número de células β comienza a expresar glucagón. No obstante, es poco claro si esas células ß se convierten totalmente en células α, o si representan un tipo de célula intermedia que expresa glucagón como así muchas proteínas de las células ß (excepto la insulina).

Por el contrario, el seguimiento del linaje también mostró que tanto las células α como las células δ pueden convertirse en células β totalmente funcionantes, destacando la potencial plasticidad de las células de los islotes. Por lo tanto, muchas investigaciones actuales están dedicadas a conocer cómo se diferencian las células  ß a partir de las células progenitoras y otros tipos de células de los islotes. Se destaca que los efectos de la hiperglucemia sobre la diferenciación de las células ß, la pérdida del contenido de insulina y la expresión de glucagón pueden revertirse con un estricto control de la glucosa.

¿Lleva la obesidad a la insuficiencia de las células β?

Las epidemias actuales de obesidad y DM2 en todo el mundo muestran una tendencia y distribución geográfica notablemente similar. Hay evidencia importante de que el riesgo de DM2 aumenta con la obesidad. Sin embargo, la obesidad parece ejercer su efecto principalmente más en la resistencia a la insulina que en la función de las células β, y solo una minoría de las personas obesas desarrollará DM2, mientras que muchos individuos no obesos sí lo harán.

 

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