Fenitoína | 15 SEP 14

Síndrome de rash por drogas con eosinofilia, síntomas sistémicos y hepatitis

La reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) es un síndrome por hipersensibilidad que causa una reacción severa, potencialmente amenazante para la vida.
Autor/a: Dres. Maria Jose Velasco y Joseph McDermott Int J Dermatol. 2014 Apr;53(4):490-3

Fue descripto por Bocquet y col en 1996.  Esta reacción cutánea se caracteriza por presentar fiebre, rash cutáneo, linfoadenopatía, anormalidades hematológicas, compromiso de órganos internos.

Los órganos más frecuentemente involucrados son el hígado, seguido de riñones y pulmones. Las drogas mas involucradas son anticonvulsivantes, sulfonamidas, dapsona, allopurinol, minociclina y sales de oro. 

Se han sugerido varios mecanismos para explicar estas manifestaciones viscerales en DRESS, incluyendo toxicidad a drogas, respuesta inmunológica, eosinofilia, síndrome hemofagocítico, e infecciones bacterianas y virales. Es bien reconocido el rol de la infección viral en el desarrollo de esta reacción adversa a drogas. La reactivación por herpes humano tipo 6 es uno de los criterios propuestos por el grupo de consenso japonés para diagnosticar el síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas o DRESS. Se reporta el caso de síndrome de DRESS con hepatitis y falla renal aguda inducida por fenitoína.


Reporte del caso

En la internación la temperatura era de 39ºC, la presión arterial de 90/60 mmHg, pulsaciones de 110 latidos por minuto, y frecuencia respiratoria de 20 respiraciones/ min. Presentaba un rash exantematoso escamoso en tronco, miembros, cara, respetando palmas y plantas (Fig 1); escleras ictéricas (Fig 2); hepatoesplenomegalia, taquipnea; lengua y garganta rojas (Fig 3), y linfoadenopatía cervical bilateral. El exámen neurológico no era patológico.  El recuento de glóbulos blancos fue de 22.450/mm3 (polimorfo 54%, linfocitos 23%,y eosinófilos 16% (límite normal 6%), hemoglobina 9 g/dl, y recuento de plaquetas normales.
 


Figura 1 Rash generalizado difuso en el tronco. 


  Figura 2 Eritema facial e ictericia. 


Figura 3 Rash facial descamativo y lengua eritematosa.

En el frotis de sangre periférica, se observó leucocitosis con eosinofilia sin linfocitos atípicos ni células blásticas. Presentaba elevación moderada de enzimas hepáticas. Los datos de laboratorio de la consulta inicial se resúmen en la tabla 1. Se encontró inflamación severa (PCR 16.3 mg/l (N menor a 5 mg/l) y eritrosedimentación 37 mm/h (N menor de 10). Otros hallazgos de laboratorio fueron lactato deshidrogenasa elevada (1925 UI/l (N menor a 195 UI/l), bilirrubina total 2.48 mg/dl, y colestasis moderada (fosfatasa alcalina, 255 UI/l (N=21-85 UI/l), y gamma GT, 571.4 UI/l (N menor de 45 UI/l).  La urea y creatinina séricas eran de 59 y 1.98 mg/dl, respectivamente, anormales.  El análisis de orina era negativo para proteínas y leucocitos pero positivo para glóbulos rojos y para cilindros hialinos. 

Se realizó el diagnóstico de sepsis, falla renal aguda y síndrome de DRESS, y se suspendió fenitoína. Se administró hidratación intravenosa con solución salina isotónica, metilprednisolona 1000 mg/d para el DRESS, y ceftriaxona 2 g día por sepsis, seguida de prednisona 60 mg oral día. Durante la internación los hemocultivos y urocultivo fueron negativos.

Se consultó al servicio de hematología-oncología para descartar leucemia y biopsia ósea de la cresta ilíaca que no mostró aberraciones clonales estructurales ni numéricas.

Al día siguiente, los datos de laboratorio mejoraron de manera importante. Los tests serológicos para infecciones virales incluyendo hepatitis B y C, HIV 1 y 2, CMV, dengue, y malaria eran negativos y positivos para anticuerpos ANA; C3 y C4 estaban disminuídos 71 y 8.9 mg/dl, respectivamente. La TSH (0.1 UI/ml) y T3 (0.6 ng/ml) estaban disminuídas, y la T4 era normal.

La radiografía de tórax y tomografía de cerebro no mostraron anormalidades. La ecografía mostró hepatomegalia y esplenomegalia. El rash, la fiebre y oligoanuria resolvieron gradualmente, y el paciente se derivó al departamento de medicina interna.

Se discontinuó la dexametasona oral debido a que la fiebre y el rash resolvieron gradualmente, y la función hepática comenzó a mejorar. Veinticuatro horas posteriores (6 días luego de la admisión), el paciente empeoró con fiebre de 39ºC, el rash se extendió nuevamente a todo el cuerpo con eritema, escamas y prurito (Fig 4), la ictericia era muy severa, con tests de laboratorio mostrando elevación posterior de enzimas hepáticas y bilirrubina (tabla 1).


Figura 4 Rash descamativo en extremidad superior.

El servicio de dermatología realizó una biopsia de piel, que mostró infiltrado inflamatorio compuesto por eosinófilos y espongiosis (Fig 5). El diagnóstico fue de hipersensibilidad a fenitoína con síntomas sistémicos (DRESS).

 
Figura 5 Infiltración de eosinófilos en la biopsia de piel.

Debido a que las enzimas hepáticas y la bilirrubina eran elevadas, se utilizó 600 mg de N-acetilcisteína intravenosa, pancreatina 170 mg y simeticona 40 mg 3 veces por día.

Mejoró la semana siguiente (tabla 1), con disminución de la fiebre, rash y anormalidades de laboratorio.  Al desaparecer la erupción de la piel, se dio de alta.

Tabla 1

Las reacciones adversas a drogas causadas por mecanismos inmunes o no inmunes son una causa mayor de morbilidad y mortalidad en el mundo. 

Para individualizar mejor las reacciones de hipersensibilidad a drogas y para distinguir la reacción de hipersensibilidad del pseudolinfoma inducido por drogas, Bocquet y col introdujeron recientemente el término síndrome de DRESS. Entre ellos, los anticonvulsivantes aromáticos como la fenitoína y carbamazepina son las drogas más frecuentemente implicadas en el síndrome de DRESS o síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivante.

El síndrome de DRESS es una reacción idiosincrática a drogas. Es una enfermedad rara severa con falla multiorgánica y se define por la tríada clínica de fiebre, rash y compromiso de órganos internos.

La patogénesis de DRESS es compleja y no se comprende completamente. Parecen estar involucrados factores inmunológicos. Se han reportado una relación con subtipos de antígenos leucocitarios humanos.  Los síntomas clínicos observados durante el curso del DRESS probablemente sean mediados por células T antivirales que pueden reaccionar cruzado con la droga. 

Existen propiedades intrínsicas comunes de las drogas causantes de inducir potencialmente inmunosupresión que gatilla reactivación de virus latentes y respuesta del sistema inmune no específica, que puede ocasionar tolerancia a otras drogas presentes al mismo momento en el organismo.

Por lo que existe una disminución dramática en las células B y NK circulantes como así también en los niveles séricos de inmunoglobulinas especialmente observados con el uso de anticonvulsivantes en pacientes con síndrome de DRESS. Otros autores han propuesto que este síndrome se produce por deficiencia heredada de la enzima epoxido hidroxilasa, que detoxifica los intermediarios reactivos del metabolismo de los anticonvulsivantes aromáticos.

El diagnóstico del síndrome de DRESS se realiza basado en la historia de exposición a la droga y el exámen clínico.

El diagnóstico diferencial incluye otras reacciones cutáneas a drogas, infecciones agudas, neoplasias y otros desórdenes inmunológicos. La suspensión de la droga sospechosa y la mejoría de las manifestaciones clínicas hacen que el diagnóstico sea más creíble.

La erupción de la piel generalmente comienza 1-8 semanas luego del inicio del tratamiento. Las lesiones se desarrollan primero en el tronco y luego se extienden al resto del cuerpo. 

Las lesiones máculo papulosas inicialmente edematosas se convierten en ampollas, vesículas o pústulas.  Se observa fiebre elevada (39ºC-41ºC) y alteración del estado de salud, aumento de tamaño de ganglios linfáticos, hígado y bazo. El hemograma muestra leucocitosis generalmente con eosinofilia mayor, linfocitosis y linfocitos hiperbasofílicos. El nivel de lactato deshidrogenasa puede estar elevado. La hepatitis citolítica es común.  Puede desarrollarse compromiso severo de órganos, como hepatitis fulminante, enfermedad pulmonar intersticial eosinofílica, nefropatía intersticial, pericarditis, miocarditis y pancreatitis.

El reconocimiento temprano de la reacción de hipersensibilidad a cualquier droga y la suspensión de las medicaciones previenen potencialmente resultados potencialmente fatales; y se recomiendan los corticoides sistémicos en estos casos. Este caso parece cumplir con los criterios de síndrome de DRESS inducido por fenitoína.


¿Qué aporta este artículo a la práctica dermatológica?.

El síndrome de DRESS es una reacción idiosincrática a drogas. Es una enfermedad rara severa con falla multiorgánica y se define por la tríada clínica de fiebre, rash y compromiso de órganos internos. En la patogénesis parecen estar involucrados factores inmunológicos. Se han reportado una relación con subtipos de antígenos leucocitarios humanos. Los síntomas clínicos observados durante el curso del DRESS probablemente sean mediados por células T antivirales que pueden reaccionar en forma cruzada con la droga. 

El diagnóstico del síndrome de DRESS se realiza basado en la historia de exposición a la droga y el exámen clínico.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodríguez Rivello

 

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