Identificación de mujeres de alto riesgo | 19 MAY 14

Cáncer de mama

Cómo se puede identificar a las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama. ¿Qué rol tienen los estudios genéticos y la cirugía o quimioterapia preventivas? Una exhaustiva guía de acción para el médico práctico.
Autor/a: Dres. Anne C Armstrong, Gareth D Evans. BMJ 2014;348:g2756
INDICE:  1.  | 2. Referencias

 

 

El cáncer de mama (CM) es el diagnóstico de malignidad más común en las mujeres de todo el mundo y corresponde al 30% de todos los cánceres diagnosticados en el Reino Unido. Se estima que el promedio de riesgo de desarrollar CM a lo largo de la vida en las mujeres del Reino Unido y Estados Unidos es del 12%, aunque ésta puede ser una cifra sobrestimada, ya que no está claro cuál es la edad de referencia a y si se hizo el ajuste completo teniendo en cuenta las mujeres que mueren jóvenes por otras causas. Tampoco está claro si los CM múltiples en una sola mujer son contabilizados como si fueran varias mujeres con un CM.

El riesgo de CM es multifactorial y resulta de la interacción entre el ambiente, el estilo de vida, el estado hormonal y los factores genéticos. Algunas mujeres tienen un riesgo particularmente elevado de CM, por su historia familiar o, menos comúnmente, por haber recibido radioterapia supradiafragmática por un linfoma de Hogkin. Hay otro grupo de mujeres con diagnóstico de hiperplasia ductal o lobular atípica en la biopsia de mama que también tiene mayor riesgo de CM pero este artículo no se ocupa de esos casos.

¿Cuándo se considera que una mujer tiene alto riesgo de cáncer de mama?

La evaluación del riesgo de CM es compleja y no hay una definición definitiva o no se ha establecido el umbral de alto riesgo. En la práctica del Reino Unido, el alto riesgo, como lo define el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), es el riesgo ≥30% de CM de por vida, lo que equivale a un riesgo de CM > 8% entre los 40 y 50 años de edad. El umbral de alto riesgo usado en el Reino Unido es similar al usado en otros países europeos, aunque en Norteamérica el umbral para el cribado mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) es 20-25% en toda la vida.

Las guías de NICE tienen algoritmos para identificar a las mujeres de alto riesgo, que incluyen 2 familiares directos (en primer o segundo grado) con CM, con un promedio de edad <50 años; 3 familiares con CM <60 años o, 4 familiares con CM a cualquier edad. Éstos son criterios amplios, lo cual significa que todas las mujeres que cumplen con esos criterios, también cumplen con los criterios de tiempo (para toda la vida o riesgo a los 10 años).

Otro criterio de alto riesgo incluye a las mujeres con una historia familiar de CM y cáncer de ovario, lo que específicamente destaca la posibilidad de una mutación de los genes BRCA1/2 , dado el mayor riesgo de desarrollar ambos cánceres asociado a las mutaciones de estos genes.

En la mayoría de las mujeres con CM, la causa se desconoce. Si las mujeres con CM cumplen con los criterios antes mencionados, se puede considerar que están en alto riesgo, incluyendo su propio CM. Cada familiar directo con diagnóstico de CM aumenta el riesgo de la mujer de desarrollar CM, especialmente si el diagnóstico se  hace en la juventud (<50 años).

Estas familias pueden tener una predisposición genética para desarrollar CM; casi el 5% de todos los CM se atribuye a la herencia de las mutaciones de genes específicos como el BRCA1, el BRCA2, y el TP53. En cualquier individuo, los factores de riesgo genéticos son modificados por otros factores de riesgo.

En las mujeres judías ashkenazi, la historia familiar de CM implica un riesgo mayor que en las mujeres sin ascendencia judía, debido a la elevada prevalencia y penetración de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 (2,5%. En esa población, cualquier CM se asocia con una tasa de portación de los genes BRCA1 y BRCA2 del 10%, con tasas más elevadas en las mujeres con un diagnóstico hecho a edad más joven.

Por otra parte, dentro de esa población se han identificado 3 mutaciones “fundadoras” específicas (2 en el BRCA1 y 1 en el BRCA2), haciendo que las pruebas genéticas basadas solo en esas mutaciones sean mucho más específicas y sensibles.

También se sabe que las mujeres que recibieron radioterapia supradiafragmática a una edad joven como tratamiento del linfoma de Hodgkin tienen alto riesgo de CM; el riesgo a los 20-40 años del tratamiento es casi tan elevado como el de las portadoras del BRCA1/2. El máximo riesgo se produce después de unos 14 años, lo que puede ser atribuido a la acumulación del daño por radiación en la división celular durante el desarrollo de la mama.

¿Cuáles son los genes implicados en el alto riesgo de cáncer de mama?

Son varios los genes que se asocian con alto riesgo de CM. De los conocidos, los más comunes son las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, responsables de alrededor del 20% del componente familiar. Las mutaciones continuas en otros genes de alto riesgo, como el TP53, el PTEN y el STK11, son menos comunes y se identifican en menos del 1% de las familias con CM.

Los portadores de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 tienen alto riesgo de CM de por vida (alrededor del 65-85% con BRCA1 y del 40-85% con BRCA2), como así un riesgo elevado de cáncer de ovario (40-60% con BRCA1 y 10-30% con BRCA2). Las mutaciones en BRCA2 también confieren un riesgo excesivo de cáncer de próstata, cáncer de páncreas y melanoma.

Sin embargo, las frecuencias de las mutaciones de BRCA1/BRCA2 en las poblaciones con CM no seleccionadas por la historia familiar o la edad en el momento del diagnóstico son bajas y provocan el 2-3% de los CM en general, pero se hallan en casi el 10% de las poblaciones fundadoras, como los judíos Ashkenazi.

La mayoría de los CM que aparecen en portadores de la mutación en BRCA1 son “negativos triples”—es decir, los cánceres no tienen receptores de estrógenos, progesterona ni el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (Her2). El fenotipo inmunitario de los cánceres asociados con las mutaciones del BRCA2 refleja que solo el 16% de los cánceres esporádicos son negativos triples (la mayoría del los cánceres expresan receptores de estrógenos y progesterona).

¿Cuándo y cómo se debe hacer la historia familiar?


Aunque las guías de 2004 de NICE no aconsejan hacer especialmente la historia familiar, han habido muchos cambios en cuanto a la vigilancia y las opciones preventivas en las mujeres con menos riesgo o riesgo moderado. NICE define al riesgo moderado como al riesgo del 17-29% durante toda la vida o un riesgo del 3-7,9% a los 10 años en las mujeres <40 años.

A las mujeres que solicitan una evaluación del riesgo en atención primaria o secundaria se las debe interrogar sobre los antecedentes de al menos 2 generaciones, incluyendo los familiares paternos. También se debe hacer la historia familiar en las mujeres >30 años que comienzan la anticoncepción oral combinada y en las mujeres >50 años que comienzan la terapia de reemplazo hormonal combinada.

A las mujeres que cumplen al menos con los criterios de riesgo moderado ( por ej., madre o hermana con CM  de ≤40 años o, 2 familiares directos de cualquier edad) deben ser derivadas al especialista, pero en el Reino Unido, las mujeres con una mutación genética familiar conocida se pueden derivar al servicio de genética ((este tipo de derivación no se usa en todo el mundo).

También se tienen en cuenta otros factores de riesgo no genéticos como los embarazaos previos y la edad de la menarca y la menopausia. Comúnmente, el riesgo de las mujeres se evalúa mediante algoritmos de riesgo como el Tyrer-Cuzick o el BOADICEA.

Si la mujer es halla en la categoría de alto riesgo (≥30% durante toda su vida), o ella o un familiar tienen ≥10% de posibilidad de ser portador de la mutación de BRCA1/2 se recomienda derivar al servicio terciario de atención genética y hacer una vigilancia extra. También se aconseja evaluar a otros familiares que pueden beneficiarse del cribado o del estudio genético.

En la historia clínica familiar se puede aplicar un algoritmo de riesgo para evaluar el umbral del 10%, utilizando un sistema único de puntaje como el Manchester, o un algoritmo de computadora, como el BOADICEA. El estudio del BRCA1/2 está indicado en las mujeres de las poblaciones fundadoras como la judía ashkenazi (frecuencia de portadoras 2,5%) e islandesa (0,5%), con historias familiares mucho menos importantes. En el contexto de la atención terciaria se pueden usar varios algoritmos. Los más completos, como el Tyrer-Cuzick, incorporan historias  familiares con otros factores de riesgo conocidos  como la edad de la menarca y la menopausia y el primer embarazo a término completo, el sobrepeso  o la obesidad y, la información de la biopsia de mama.

En la actualidad, se tienen en cuenta factores de riesgo nuevos como la densidad mamaria en la mamografía. A nivel internacional se está tratando de establecer cuál es la población destinataria del cribado, y al respecto son muy importantes las medidas preventivas, mediante la estratificación del riesgo y las evaluaciones de riesgo precisas.
 
Asesoramiento

El asesoramiento incluye el consejo a las mujeres acerca de su riesgo de desarrollar CM y la conducta a seguir, como así la posibilidad de hacer pruebas genéticas. Aunque se han identificado muchos genes y factores genéticos, en la realidad, actualmente solo es útil ofrecer los estudios a las mujeres con genes de alto riesgo y en particular, a las que tienen mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. 

En general, el estudio se inicia en las mujeres con CM o cáncer de ovario, para desarrollar una prueba definitiva  para esa familia. Las mujeres con pruebas positivas deben ser alertadas acerca de su posibilidad de tener mutaciones causantes de enfermedad o variantes de importancia no determinada (cerca del 5% de las pruebas para BRCA1/2 hallan mutaciones contrasentido (se cree que la mayoría de ellas puede ser peligrosa).

La decisión de someterse a pruebas presintomáticas para detectar una mutación BRCA1/2 conocida puede ir acompañada de emociones complejas y recordarle a la paciente el diagnóstico, tratamiento y muerte de un familiar.

Muchas mujeres prefieren no someterse a esos estudios y en ese caso pueden continuar con esta decisión durante muchos años, sobre todo si son adultas jóvenes en el momento del primer ofrecimiento de estudios. En la mayoría de los centros de genética, las mujeres asisten al menos 2 veces antes de tomar una muestra predictiva.

Las mujeres que deben hacerse estudios por una mutación familiar conocida o que son candidatas para realizar las pruebas y que no tienen ningún familiar vivo requieren una discusión exhaustiva sobre su riesgo de desarrollar CM y cáncer de ovario y cómo manejarlo, y analizar cualquier efecto sobre su seguro de vida o de salud, dependiente del lugar donde viven.

¿Cómo se hace el seguimiento de una mujer con alto riesgo de cáncer de mama?

Vigilancia
El cribado de la mama tiene como objetivo diagnosticar precozmente el cáncer y permitir la intervención terapéutica a tiempo, la que puede ser más efectiva en ese momento que si se hace en una etapa más tardía de la enfermedad.

Para todas las mujeres, el estudio preferido para el cribado de la mama destinado a reducir la mortalidad por CM es la mamografía, aunque aún siguen las controversias acerca del beneficio absoluto del cribado y sobre el impacto del exceso de diagnóstico y tratamiento por la detección de tumores de bajo grado y CM in situ. En el Reino Unido, el programa de cribado de la mama de NHS se aplica en las mujeres de 47-50 años. En todo el mundo existen programas similares.

El cribado mamográfico en las mujeres más jóvenes suele ser menos efectivo que en las mujeres de más edad debido a la mayor densidad de la mama. En las mujeres más jóvenes con mamas densas, la mamografía digital es más segura que la película radiográfica, por lo tanto, en la población de alto riesgo se recomienda el uso de la mamografía digital.

 

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