Genética, fisiopatología, clínica (Día Mundial de la Diabetes) | 11 NOV 14

Diabetes tipo 2 en pediatría

Revisión de nuevos desafíos en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes tipo 2 pediátrica
Autor/a: Dres. Michelle Van Name, Nicola Santoro World J Pediatr 2013; 9(4): 293-299

Introducción

La prevalencia de la obesidad infantil se incrementó en las últimas cuatro décadas. En 2010, se estimó que 43 millones de niños tenían sobrepeso en todo el mundo, y se espera que esta cifra aumente hasta los 60 millones en 2020.

El aumento de la obesidad infantil se acompaña de un aumento de la prevalencia de la diabetes tipo 2 en los niños. El estudio de Búsqueda de Diabetes en la Juventud (SEARCH) mostró que en EE.UU. en el 2010, más de 20000 personas menores de 20 años tuvieron diabetes tipo 2. Por otra parte, el estudio predice que este número puede aumentar hasta 30000 en 2020 y hasta 84000 en 2050.

El estudio SEARCH recoge datos respecto a la diabetes en niños y adolescentes, y se limita a EE.UU. Se sabe muy poco acerca de la progresión de la enfermedad en los llamados países emergentes, donde la prevalencia de la obesidad infantil aumentó dramáticamente en silencio en los últimos años y que se carecen de este tipo de estudios. En realidad, se documentó un aumento en la prevalencia de la obesidad infantil de 1990 a 2010 en África, Sudamérica y Asia, pero la información sobre sus complicaciones en estos territorios es bastante escasa; esta falta de conocimiento es preocupante dada la epidemia alarmante que se vislumbra.



Definición de diabetes tipo 2 y pre-diabetes


Según los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la diabetes tipo 2 se define como niveles de glucemia en ayunas de 126 mg/dl y superiores o niveles de glucemia de 200 mg/dl dos horas después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), mientras que la tolerancia a la glucosa (TG) se define como niveles de glucemia de 140 mg/dl o más después de una PTOG. Además de la TG, se describe otro estado prediabético: alteración de la glucosa en ayunas (AGA). La AGA se define como niveles de glucemia en ayunas de 100 mg/dl a 125 mg/dl.

Los estudios epidemiológicos indican que la AGA y TG son dos categorías distintas en las personas y sólo un pequeño número de sujetos cumplen ambos criterios, lo que demuestra que estas categorías sólo se solapan en una medida muy limitada en los niños. Recientemente, la ADA recomendó realizar la hemoglobina A1c (HbA1c) para diagnosticar diabetes.

En particular, se utiliza el 6,5% como límite inferior para diagnosticar diabetes tipo 2. Se eligió este valor en base a estudios de corte transversal y longitudinales realizados en sujetos adultos que muestran que un límite inferior de 6,5% identifica alrededor de un tercio de los casos de diabetes sin diagnosticar y que los sujetos con HbA1c por encima de ese límite tienen una prevalencia más alta de complicaciones microvasculares a largo plazo. Los pacientes con una HbA1c entre 5,7% y 6,4% se definen como "con un mayor riesgo de diabetes". La esteatosis hepática es sólo el primer paso de una enfermedad más compleja.

Cabe señalar que estos dos métodos de diagnóstico de la diabetes de tipo 2 no son mutuamente excluyentes puesto que hay poco acuerdo entre ellos. Por lo tanto, para asegurar un diagnóstico preciso y evitar diagnósticos erróneos en algunos pacientes, es útil medir los dos.



Relación entre la obesidad y la diabetes tipo 2: el papel de la acumulación de grasa ectópica

La diabetes tipo 2 resulta de un desequilibrio entre la sensibilidad a la insulina y la secreción. Varias condiciones pueden influir en estos dos factores (por ejemplo, la genética, la dieta, la actividad física, etc.). El primer paso en el desarrollo de la diabetes tipo 2 en la juventud es la aparición de la obesidad y sus consecuencias. En particular, la obesidad se acompaña de una distribución anormal de la partición de lípidos con el exceso de lípidos que se desvían del tejido adiposo a otros órganos (tales como el músculo esquelético y el hígado).

La distribución de la grasa ectópica provoca modificaciones intracelulares, que a su vez conducen a una resistencia a la insulina. Un estudio previo demostró que los jóvenes obesos con intolerancia a la glucosa muestran un mayor contenido lípido intramiocelular (LIMC), contenido de grasa visceral, y contenido de grasa hepática que los pares de su edad, sexo e índice de masa corporal. Estos jóvenes obesos con tolerancia alterada a la glucosa tienen un defecto pronunciado en la vía no oxidativa del metabolismo de la glucosa. Desde un punto de vista molecular, el enlace entre los LIMC y la resistencia a la insulina parece ser representado en su mayoría por el diacilglicerol (DAG).

El aumento de LIMC se demostró que aumenta el DAG intracelular, un intermediario de señalización que activa los miembros de la familia de la proteína quinasa C (PKC), alterando de este modo la señalización de la insulina.

Estos eventos se producen no sólo en el músculo esquelético, sino también en el hígado que contribuye a la resistencia a la insulina hepática. La resistencia a la insulina hepática es una de las perturbaciones principales responsables de los cambios metabólicos que ocurren en personas obesas y con el tiempo conduce a la diabetes tipo 2.



Enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) en la patogénesis de la diabetes tipo 2

Se define por la presencia de esteatosis macrovesicular en más del 5% de los hepatocitos en ausencia de consumo de drogas, abuso de alcohol y otros factores determinantes que pueden resultar en hígado graso.

Estudios recientes en niños y adolescentes obesos han dilucidado el efecto de la esteatosis hepática en la sensibilidad a la insulina. En un grupo multiétnico de 118 adolescentes obesos, Cali y colaboradores observaron que independientemente de la obesidad, la gravedad del hígado graso se asoció con la presencia de pre-diabetes (TG con y sin AGA). Paralelamente a la gravedad de la esteatosis hepática, hubo una disminución significativa en la sensibilidad a la insulina y el deterioro en la función de las células beta como se indica por la caída en el índice de disposición.

Por otra parte, los autores observaron que al aumentar la gravedad de la enfermedad del hígado graso, no había un aumento significativo en la prevalencia del síndrome metabólico, lo que sugiere que la esteatosis hepática puede ser un factor predictivo del síndrome metabólico en niños. Más recientemente, un estudio de D' Adamo y colaboradores dilucidó claramente el papel del contenido de grasa hepática en la modulación de la sensibilidad a la insulina. Los autores estudiaron a dos grupos de adolescentes, un grupo con esteatosis hepática y el otro grupo sin. Los dos grupos tenían grasa visceral y LIMC similar.

Los sujetos obesos con esteatosis hepática mostraron una mayor resistencia muscular y hepática a la insulina; aunque no estadísticamente significativa, se observó una tendencia hacia un aumento de la resistencia a la insulina del tejido adiposo. Más recientemente, en un estudio longitudinal se observó que el contenido de grasa hepática se correlaciona con la glucosa a las 2 horas, la sensibilidad a la insulina, y la secreción de insulina en el seguimiento.

Estos datos indican claramente el efecto perjudicial de la acumulación de grasa intrahepática que influye en la sensibilidad a la insulina en un nivel multiorgánico, jugando un papel más importante que los otros compartimentos ectópicos. En general, los niños y adolescentes obesos con esteatosis hepática tienden a mostrar un patrón metabólico adverso caracterizado por dislipemia y cambios adversos en el metabolismo de la glucosa.

La esteatosis hepática es sólo el primer paso de una enfermedad más compleja conocida como EHGNA, que se ha convertido en la causa más común de enfermedad hepática en pediatría. La EHGNA se define por la presencia de esteatosis macrovesicular en más del 5% de los hepatocitos en ausencia de consumo de drogas, abuso de alcohol y otros factores determinantes que pueden resultar en hígado graso.

La EHGNA abarca una gama de severidad de la enfermedad, desde la esteatosis simple a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la cirrosis. A pesar de que la historia natural de la EHGNA en la población pediátrica no se conoce del todo, datos recientes demostraron que además de la creciente prevalencia de EHNA, también puede progresar a cirrosis en este grupo de edad.

Por lo tanto, se debe recomendar la detección de la EHGNA en los niños con sobrepeso y obesidad. Aunque la histología hepática es el estándar de oro para el diagnóstico de EHGNA, la realización de biopsias para determinar la prevalencia de la enfermedad no siempre es factible. Los niños con EHGNA generalmente elevan ligeramente los valores de las enzimas hepáticas [aspartato aminotransferasa (ASAT) y alanina aminotransferasa (ALAT)], en ausencia de otras causas de esteatosis.

Por lo tanto, los niveles séricos elevados de las enzimas hepáticas, aunque a menudo tergiversan la entidad del daño intrahepático, se utilizan como una prueba no invasiva para la detección de EHGNA pediátrica, junto con la ecografía hepática (ECO), que puede detectar la enfermedad cuando la esteatosis implica >30% de los hepatocitos.

A pesar de que no representa el estándar de oro de imágenes, la realización de ECO tiene varias ventajas como herramienta de evaluación:

1) costo relativamente bajo

2) gran difusión en la comunidad médica

3) viabilidad en la población pediátrica.

La tomografía computarizada (TC) no se recomienda en pediatría debido a la exposición a la radiación injustificada involucrada en el proceso. La espectroscopia por resonancia magnética (ERM) y la resonancia magnética (RM) demostraron ser los mejores métodos para evaluar y cuantificar la cantidad de lípidos presentes en el hígado, pero estas técnicas son demasiado caras para ser utilizadas en la práctica clínica.

Los autores demostraron recientemente que el daño hepático se correlaciona con la resistencia a la insulina en los niños obesos. En particular, los niveles del fragmento CK18 de la caspasa-clivada (CK-18), un biomarcador robusto de daños en el hígado, se correlacionan inversamente con la sensibilidad a la insulina, lo que significa que no sólo la cantidad de grasa intra-hepática, sino también el grado de esteatohepatitis pueden afectar la sensibilidad a la insulina.

Es interesante señalar que esta asociación está presente en niños y adolescentes caucásicos e hispanos obesos, pero no en los afroamericanos. En esta última población parece que hay disociación entre el grado de lesión hepática y la sensibilidad a la insulina. Estos datos son consistentes con los datos mostrados por Guerrero y colaboradores que muestra una disociación clara entre la cantidad de grasa en el hígado y el grado de la sensibilidad a la insulina en los afroamericanos. La causa de esta diferencia entre los grupos étnicos no se conoce, pero los antecedentes genéticos y la interacción entre las variantes de genes y nutrientes puede ser un importante factor determinante de estas diferencias.



El deterioro de las células beta es el último paso antes del desarrollo de diabetes tipo 2


La relación entre la demanda de insulina y la secreción es un factor clave que regula el mantenimiento de la tolerancia normal a la glucosa. De hecho, la célula beta responde a la resistencia a la insulina que se produce en niños y adolescentes obesos, produciendo un estado de hiperinsulinemia, que mantiene los niveles normales de glucosa.  A la larga, sin embargo, algunos individuos presentan deterioro de la función de las células beta y la secreción de insulina puede no ser suficiente para mantener los niveles de glucosa dentro del rango normal.

De hecho, cuando la secreción de insulina se estima en el contexto de "medio resistente", sujetos con TG muestran un grado significativamente menor de secreción de insulina que el grupo con una tolerancia normal a la glucosa (TNG). En particular, utilizando estudios de clamp hiperglucémico, Weiss y colaboradores investigaron la función de la secreción de la insulina en la regulación de glucosa en un grupo de 62 adolescentes obesos con diferentes estados de tolerancia a la glucosa (30 TNG, 22 TG, y 10 diabetes tipo 2).

Este estudio mostró que en comparación con los adolescentes obesos con TNG con similar resistencia a la insulina, aquellos con TG muestran una pérdida progresiva de la sensibilidad a la glucosa de la secreción beta de la primera fase y que la secreción beta de segunda fase se ve comprometida en la diabetes tipo 2.

 

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