Riesgos y beneficios | 01 ABR 13

Asma y supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal

Se creía que la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal era infrecuente cuando se trataba a niños asmáticos con corticosteroides inhalados o esteroides nasales. Las pruebas de tolerancia a la insulina y metirapona no confirman esta creencia.
Autor/a: Dres. Ekkehard Werner Zöllner, Carl J. Lombard, Ushma Galal, F. Stephen Hough, Elvis M. Irusen and Eugene Weinberg Pediatrics 2012; 130; e1512

Se creía que la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (SHPA) era infrecuente cuando se trataba a niños asmáticos con corticosteroides inhalados (CCIs) o esteroides nasales (ENs). Las pruebas de tolerancia a la insulina y metirapona no confirman esta creencia.

En cuanto a lo primero, un estudio de cohorte reveló que cuando los niños asmáticos son tratados con un inhalador de clorofluorocarbono de dosis medida (IDM) con dipropionato de beclometasona (DPB) sin un espaciador en una dosis de 250 a 600 µg/m2 por día, se puede esperar que todos los niños tengan una supresión del eje pituitario hipotalámico (EPH) después de 6 a 42 meses.

Cuando se realizó la prueba de metirapona en niños asmáticos tratados con budesonide, clorofluorocarbono, o  IDM hidrofluoroalcano (con o sin espaciador), así como con DPB nasal, la prevalencia de SHPA fue del 35%  (intervalo de confianza del 95% [IC]: 17-56). Hay muchas explicaciones posibles para la diferencia en los resultados de estos 2 estudios, 1 de los cuales se pone de relieve más adelante.

La supresión del hipotálamo y la pituitaria debido a corticosteroides exógenos precede a la inactividad y atrofia de las glándulas suprarrenales. Al retirar los corticosteroides, la recuperación central precede a la recuperación periférica, que a menudo requiere niveles plasmáticos “supernormales” de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).La función adrenal puede tardar un mínimo de 9 meses en normalizarse.

La prueba de metirapona es ideal para distinguir entre los diferentes niveles de supresión del EPH. En niños atópicos, la omisión de esteroides por parte del niño o el cuidador puede activar la recuperación del hipotálamo y la pituitaria (HP). Esto podría llevar a que algunos niños se presenten con insuficiencia suprarrenal (aumento insuficiente del 11-desoxicortisol [11DOC] en la prueba de metirapona) y no con deterioro de la función HP (aumento inadecuado de ACTH en las pruebas de metirapona).

Los pacientes con hipopituitarismo responden de manera diferente. En estos pacientes, las glándulas suprarrenales no han perdido aún su función, porque el deterioro HP no se produce el tiempo suficiente o es leve. Por consiguiente, se puede esperar que muchos pacientes tengan supresión hipotalámica pituitaria (SHP) sin disfunción suprarrenal concomitante.

En el estudio piloto recientemente publicado, los autores identificaron el uso concomitante de ENs, dosis acumulativa de CCIs, y el tamaño corporal como factores que contribuyen al desarrollo de SHPA en niños asmáticos tratados con CCIs. Es necesaria la confirmación con  estudios más grandes. Los autores, por lo tanto, realizaron un estudio para determinar la prevalencia y los factores predictivos para los diversos grados de SHPA en niños asmáticos tratados con corticosteroides en las unidades de alergia de los hospitales infantiles académicos en Ciudad del Cabo, Sudáfrica.

Métodos

Se reclutaron 143 niños asmáticos, de 5 a 18 años de edad que utilizaban CCIS con o sin tratamiento adicional con corticosteroides, en las unidades de alergia del Hospital de Niños Tygerberg, el Hospital de Niños de la Cruz Roja, y el Instituto de Neumonología durante un período de 2 años.

Fue incluido cada paciente elegible ≥11 años y cada segundo paciente elegible < 11 años, y se obtuvo el consentimiento informado. Los niños que tenían disfunción del EPH, hipotiroidismo no tratado o enfermedad hepática, y aquellos que fueron tratados con fenobarbital, fenitoína, rifampicina, amitriptilina, clorpromazina, neomercazole, o terapia de reemplazo hormonal fueron excluidos.

Se documentaron los síntomas compatibles con SHPA en el pasado (hipoglucemia, shock, disminución del nivel de conciencia y convulsiones) y en el presente (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, debilidad, cansancio, y mareos).

Se registraron la dosis diaria y acumulada de CCIs, ENs, esteroides tópicos (ET) y corticosteroides orales (CCOs). Las dosis de CCIs, de ENs, y de CCOs se corrigieron por área de superficie corporal (ASC) y se convirtieron en equivalentes de hidrocortisona. Todos los ETs fueron convertidos, en peso para base de peso, a los equivalentes de potencia de hidrocortisona.

La adherencia al tratamiento con corticosteroides se evaluó por 2 investigadores diferentes en distintos momentos preguntando cuántas dosis omitieron la semana anterior. Se registró el mayor número de omisiones. Se administró el cuestionario de control del asma, se determinó la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1), capacidad vital forzada (CVF), y tasa de flujo espiratorio máximo), y se determinó la puntuación de asma. Se registraron altura, peso, y cambio de la presión arterial sistólica, medida con un dispositivo electrónico de medición de presión arterial.

Se calcularon la velocidad de crecimiento anualizada (VC) y la velocidad de peso (VP) extrayendo de los registros los datos de altura y peso de ~1 año antes. Se utilizaron los siguientes estándares de crecimiento: las normas del Reino Unido 1990 de peso, talla e índice de masa corporal; las normas del Reino Unido 1966 de VC para la VC; y las normas de Gerver 2001 de VP para VP.

Las medidas antropométricas y las velocidades se registraron como puntajes de DE (PDEs). Se tomó una muestra de sangre en ayunas entre las 8 am y las 9 am para cortisol y ACTH. Se realizó la prueba de metirapona durante la noche (PMN) si el cortisol sérico en ayunas por la mañana era >83 nmol/L. Una respuesta adecuada fue definida por un aumento de ACTH desde la línea de base a >106 pg/mL (23,3 pmol/L), un aumento de 11DOC a >208 nmol/L, o un 11DOC+ aumento de cortisol a >400 nmol/L.

Estudios

El cortisol sérico se midió con el estudio automatizado quimioluminiscente ADVIA (Bayer, Dublín, Irlanda). La sensibilidad analítica fue de 5,5 nmol/L. En 107,05 nmol/L, el coeficiente intraestudio de variación (CV) fue del 3,69%, mientras el CV interestudio fue de 5,45%. No se conoce reactividad cruzada a la fluticasona, budesonida, beclometasona, o prednisona.

La ACTH se midió mediante un procedimiento automatizado quimioluminiscente secuencial inmunométrico (Immulite 2000, Siemens Healthcare Diagnostics, Flandes, NJ). Su sensibilidad analítica fue de 5 pg/ml (1,1 pmol/L), mientras que la precisión a 23 pg/ml (5 pmol/L) varió del 8,7% a 10%.

No se informó reactividad cruzada. Los niveles de 11DOC en plasma fueron establecidos mediante la utilización del radioinmunoensayo competitivo Biosource. Su sensibilidad analítica fue de 0,1 nmol/L; se informó 0,1% de reactividad cruzada con cortisol. El CV intraestudio a 82 nmol/L fue del 7,8%, y el CV interestudio de 95 nmol/L fue del 14,1%.

Análisis estadístico

Las velocidades de crecimiento se analizaron con el Analizador de Crecimiento, versión 3.5 (Rotterdam, Países Bajos). Se calculó la prevalencia de SHPA ajustada por edad, supresión hipotalámica-pituitaria, supresión adrenal, y el correspondiente IC. Se calcularon las correlaciones de Spearman (r) entre la ACTH, 11DOC, 11DOC + cortisol postmetirapona, y cada variable continua.

La prueba exacta de Fisher se utilizó para establecer la significación estadística de las variables nominales. Para modelar el ACTH en los CCIs diarios + EN/m2, se utilizó una regresión cuantil de polinomios fraccionales de orden -2 y -1. También se obtuvo el CI de la mediana de predicción de ACTH. Sobre la base de las correlaciones lineales de Spearman más significativas, se realizó una regresión linear múltiple para probar asociaciones con el ACTH postmetirapona.

Se realizó una transformación de raíz cuadrada de ACTH postmetirapona en el modelaje para mejorar la normalidad de la varianza del modelo. Se realizó regresión logística univariada y multivariada para probar la asociación con SHPA. La regresión lineal múltiple y los modelos logísticos multivariados se ajustaron para las características basales (edad e IMC).

Se ajustaron los modelos lineales y cuadráticos para probar las asociaciones no lineales. No se hicieron correcciones matemáticas para múltiples comparaciones. Excepto la prevalencia ajustada por edad de SHPA, SHP y supresión adrenal (SA), que se llevó a cabo en Stata (Stata Corp, College Station, TX), todos los otros análisis estadísticos se realizaron con R (www.r-project.org).

Resultados

Prevalencia
La prevalencia varió con el grado de supresión del EPH. La hipocortisolemia (cortisol sérico basal <83 nmol/L) fue menos común, y la SA (11DOC postmetirapona <208 nmol/L o 11DOC + cortisol <400 nmol/L) fue más común. Las prevalencias de SHP (ACTH postmetirapona <106 pg/ml [23,3 pmol/L) y SHPA (ACTH postmetirapona <106 pg/mL [23,3 pmol/L] y 11DOC postmetirapona <208 nmol/L y 11DOC postmetirapona + cortisol <400 nmol/L) fueron similares.

La totalidad o parte del eje estaba suprimido en dos tercios de los pacientes. Se produjeron náuseas, vómitos, y diarrea durante el tratamiento en sólo 2 de los 8 pacientes con evidente hipocortisolemia (p= 0,016). Por otra parte, los síntomas de anorexia, debilidad, lasitud, fatiga o mareo, así como un percentil de VC <25, VP<-2 PDE, o hipotensión ortostática (un caída de la presión arterial sistólica ≥20mmHg de pie a yacente), no fueron frecuentes en los niños con supresión.

Predictores de la supresión
Algunas variables fueron débiles, pero significativamente correlacionadas con la ACTH, el 11DOC, y/o 11DOC + cortisol. No se encontró correlación con los CCOs, CCIs, ENs o ETs/m2 acumulados, los ETs/m2 mensuales y la puntuación del asma. No se encontró asociación significativa entre SHPA y el número de cursos de CCOs administrados en el año previo (P=0,355). Tampoco hubo diferencia significativa en el promedio de √ ACTH, √ 11DOC y √ 11DOC + cortisol postmetirapona entre los que recibieron ETs potentes (betametasona) y aquellos que no lo hicieron (los valores de P fueron 0,711, 0,829, y 0,7 respectivamente).

La línea de regresión cuantil basada en polinomios fraccionales, con la adherencia a los CCIs como covariable adicional, en el gráfico de dispersión de ACTH postmetirapona versus los CCIs diarios + ENs/m2 confirma una correlación inversa leve a la dosis de corticosteroides (modelo R2= 0,115).

A dosis fisiológicas (lo que equivale a una tasa de producción normal de cortisol de 3-10,6 mg/m2 por día), la mediana de respuesta de ACTH no fue lineal, mientras que a dosis suprafisiológicas la respuesta fue lineal. El IC alrededor de la mediana predijo que se extienda a ambos lados del nivel de  ACTH de 106 pg/ml (corte entre una respuesta adecuada e inadecuada de ACTH), lo que indica que el efecto de la dosis de ACTH no es significativo en estos niveles.

Un análisis de regresión logística univariado también identificó la dosis diaria por m2  de CCIs + ENs como un determinante significativo de la SHPA (P=0,038). Las dosis acumuladas de CCI + EN por m2 y la dosis de CCI + EN por m2 acumulativa para el año anterior fueron, sin embargo, no significativas (P= 0,450 y 0,380, respectivamente).

Sólo 84 personas, no tratadas con ETs, se consideraron para los modelos de predicción. Se encontró que un modelo de regresión lineal de  ACTH √ postmetirapona explicaba el 17,6% (R2=0,176) de la varianza. Se identificó baja adherencia a CCI y EN, así como al IMC como factor de protección significativo para una inadecuada respuesta de ACTH.

Como se ha indicado por el tamaño del efecto, un niño que sólo tenía 50% de adherencia al tratamiento con CCI, se puede esperar que tenga un nivel de ACTH postmetirapona de 125 pg/mL (27,5 pmol/L) más alto que un niño que es 100% adherente. De manera similar, el nivel de ACTH postmetirapona de un paciente que pierde la mitad de su terapia de EN sería 116 pg/mL (25,5pmol/L) mayor en comparación con el nivel de uno que cumple totalmente el tratamiento. Además, el nivel de ACTH postmetirapona de un niño con un PDE de IMC de 2 sería 100 pg/mL (22 pmol/L) mayor que el de uno con un PDE de IMC de 0.

Un modelo de regresión logística para SHPA identificó al porcentaje de adherencia al CCI y al registro diario de la dosis por m2 de EN  como predictores significativos de su desarrollo. Un paciente tratado con una dosis de 400 µg de DPB por día es 3 1/2 veces más probable que  presente SHPA en comparación con un niño que no usa ENs.

 

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