Introducción

El bloqueo de la aldosterona reduce la mortalidad por progresión de la insuficiencia cardíaca y disminución de la muerte súbita por causa cardíaca, además de reducir las hospitalizaciones en los pacientes con insuficiencia cardíaca grave secundaria a disfunción ventricular izquierda sistólica tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). El bloqueo de la aldosterona también evita la remodelación del ventrículo izquierdo (VI) y la formación de colágeno en los pacientes con disfunción sistólica posterior a un infarto agudo de miocardio (IAM), por diversos mecanismos fisiopatológicos que son importantes para el pronóstico de estos pacientes. El papel de los bloqueantes de la aldosterona para reducir la mortalidad y las hospitalizaciones en los pacientes con IAM complicado con disfunción sistólica es incierto.

Por estas razones, los autores diseñaron el Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS), para probar la hipótesis de que el tratamiento con eplerenona (un bloqueante selectivo del receptor de mineralocorticoides que no bloquea los receptores de glucocorticoides o los androgénicos) reduce la mortalidad general y cardiovascular o las hospitalizaciones por eventos cardiovasculares en los pacientes con IAM, disfunción sistólica del VI e insuficiencia cardíaca que reciben tratamiento médico óptimo.

Métodos, diseño del estudio y población

El estudio fue multicéntrico, internacional, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir eplerenona (25 mg/día) o placebo durante 4 semanas, luego de lo cual la dosis de eplerenona se incrementó hasta un máximo de 50 mg/día. La aleatorización se estratificó según el centro y los programas se prepararon con el uso de bloques permutados para asegurar la equivalencia del tamaño de los grupos. Si en algún momento del estudio la concentración sérica de potasio era mayor de 5.5 mmol/l, la dosis del fármaco en estudio se reducía o se lo suspendía temporalmente hasta que el potasio disminuyera por debajo de 5.5 mmol/l. 

Los criterios de selección previos a la aleatorización, 3 a 14 días después del IAM, fueron el IAM documentado según los criterios estándar, la disfunción del VI diagnosticada por ecocardiograma mediante una fracción de eyección del 40% o menor, medicina nuclear o angiografía, e insuficiencia cardíaca diagnosticada por la presencia de rales crepitantes pulmonares, tercer ruido o congestión venocapilar pulmonar en la radiografía de tórax.   
Los criterios de exclusión fueron la utilización de diuréticos ahorradores de potasio, creatininemia mayor de 2.5 mg/dl y potasemia mayor de 5 mmol/l antes de la aleatorización.

Las visitas de seguimiento se realizaron en las semanas 1 y  4, a los 3 meses y cada 3 meses hasta el final del estudio. Se midió la potasemia 48 horas después del comienzo del tratamiento y en las semanas 1, 4 y 5, además de en todas las visitas programadas y a la semana de cualquier cambio en la dosis del fármaco en estudio. Se recolectaron los datos sobre efectos adversos y medicación concomitante en cada visita de seguimiento.
Los dos criterios principales de valoración fueron el tiempo hasta el fallecimiento por causa cardiovascular o hasta la primera hospitalización por un evento cardiovascular (insuficiencia cardíaca, IAM recurrente, accidente cerebrovascular o arritmia ventricular). Los criterios secundarios de valoración fueron la mortalidad por causa cardiovascular, la mortalidad por todas las causas y cualquier hospitalización.

Para el análisis de los resultados se empleó la regresión de riesgos proporcionales de Cox, que incluyó una sola covariable correspondiente al grupo de tratamiento, estratificada según la región geográfica. Se estimaron los riesgos relativos (RR) y los intervalos de confianza del 95% y se aplicaron las curvas de Kaplan-Meier.  

El estudio se diseñó para incluir 6 200 pacientes hasta que se produjeran 1 012 fallecimientos, con un error de tipo I de doble cola de 0.05 y una potencia del 88.3% para detectar las diferencias en la mortalidad por todas las causas entre ambos grupos.

Resultados

Un total de 6642 pacientes pertenecientes a 674 centros de 37 países fueron aleatorizados entre diciembre de 1999 y diciembre de 2001; 3 313 recibieron placebo y 3 319, eplerenona. No se observaron diferencias en las características basales entre los grupos de estudio. La mayoría de los pacientes recibieron tratamientos estándar para IAM con disfunción sistólica del VI e insuficiencia cardíaca, 87% IECA, 75% betabloqueantes, 88% aspirina y 60% diuréticos. Durante el estudio, 1 021 pacientes (493 tratados con placebo y 528, con eplerenona) abandonaron la medicación, en una mediana de tiempo de 98 días. Las razones más frecuentes fueron la solicitud de los pacientes para retirarse del estudio (204 del grupo placebo y 231 del de eplerenona) y los efectos adversos (149 y 147, en igual orden). El tiempo promedio de seguimiento fue de 16 meses (rango de 0 a 33) y la dosis equivalente de la medicación en estudio fue 43.5 mg de placebo y 42.6 mg de eplerenona.

Fallecieron 478 pacientes en el grupo tratado con eplerenona (14.4%) y 554 en el grupo placebo (16.7%) (RR: 0.85, p = 0.008). La mortalidad por causa cardiovascular u hospitalización por eventos cardiovasculares se comprobaron en 885 pacientes del grupo que recibió eplerenona (26.7%) y en 993 del grupo placebo (30%) (RR: 0.87, p = 0.002).
La mortalidad por causa cardiovascular se comprobó en 407 personas del grupo de eplerenona (12.3%) y en 483 del grupo placebo (14.6%) (RR: 0.83, p = 0.005), con proporciones similares según la causa de muerte fuera muerte súbita, IAM o insuficiencia cardíaca.  

Una reducción relativa del 15% en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca se encontró para eplerenona (RR: 0.85, p = 0.03), además de un 23% menos de episodios de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (RR: 0.77, p = 0.002). La mortalidad por todas las causas o cualquier hospitalización fue un 8% inferior en el grupo de eplerenona (RR: 0.92, p = 0.02).
El beneficio observado con eplerenona se mantuvo en el análisis de subgrupos y en las distintas regiones geográficas participantes.

Seguridad

Luego de una semana de estudio, las presiones sistólica y diastólica se incrementaron en ambos grupos con respecto a los valores basales y se mantuvieron durante el resto del estudio. La magnitud de estos incrementos fue significativamente menor en el grupo de eplerenona. Al año de seguimiento, la presión arterial media se incrementó en 8/4 mm Hg con placebo y 5/3 mm Hg con eplerenona (p < 0.01). La concentración plasmática de potasio se incrementó al año 0.2 mmol/l en el grupo placebo y 0.3 mmol/l en el grupo de eplerenona (p < 0.001). La hiperpotasemia mayor de 6 mmol/l se observó en el 5.5% de los pacientes tratados con eplerenona y en el 3.9% de los que recibieron placebo (p = 0.002). En cada grupo de tratamiento la incidencia de hiperpotasemia fue más alta en los pacientes con depuración de creatinina basal más baja (p < 0.001 por análisis de regresión logística).  

Efectos adversos

La disnea y la hipopotasemia fueron significativamente más frecuentes con el placebo, mientras que la hiperpotasemia y los trastornos gastrointestinales se relacionaron significativamente con la administración de eplerenona. La incidencia de ginecomastia e impotencia sexual no difirió entre los grupos.

Discusión

El agregado de eplerenona al tratamiento óptimo luego de un IAM con disfunción sistólica del VI e insuficiencia cardíaca redujo la mortalidad general, las muertes por causa cardiovascular y las internaciones por eventos cardíacos. La frecuencia de la mortalidad en el grupo placebo (13.6%) fue mayor que la observada en los estudios CAPRICORN (carvedilol) y OPTIMAAL (losartán), pero menor que la del estudio RALES (espironolactona). Estas diferencias se pueden atribuir a varios factores, entre ellos, la utilización más frecuente de betabloqueantes y un umbral más alto de la fracción de eyección en el presente estudio.

Los mecanismos por los que la eplerenona protege el miocardio en los pacientes con IAM, disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca no son claros. La eplerenona reduce la inflamación vascular coronaria y el riesgo de fibrosis intersticial en modelos con animales. También reduce la agresión oxidativa, mejora la disfunción endotelial, atenúa la agregación plaquetaria, disminuye la activación de metaloproteinasas y mejora la remodelación ventricular. Además, por una acción cerebral directa reduce la activación simpática en ratones y mejora la captación de noradrenalina en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

La incidencia de hiperpotasemia se incrementó en el grupo de eplerenona, aunque este riesgo aumentó significativamente en los pacientes con depuración de creatinina reducida en el inicio (< 50 ml/min). Sin embargo, el riesgo de hipopotasemia fue más de 2 veces mayor que el de hiperpotasemia grave.  

La incidencia de otros eventos adversos fue baja y la incidencia de ginecomastia e impotencia, sobre todo en los varones que recibieron eplerenona, no fue mayor que con el placebo, lo que puede atribuirse a la selectividad sobre los receptores de mineralocorticoides.

En conclusión, se estimó un número necesario de pacientes a tratar de 50 a fin de salvar una vida en un año, y de 33 pacientes para evitar una muerte por causa cardiovascular o internación por eventos cardiovasculares en el mismo período. El agregado de eplerenona al tratamiento médico óptimo contribuye a mejorar la supervivencia y a disminuir la frecuencia de internaciones en los pacientes que presentan un IAM complicado con disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca.