Pruebas no invasivas para el diagnóstico de enfermedad hepática, fibrosis y cirrosis

Los médicos de atención primaria y los especialistas por igual suelen atender pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Afortunadamente, en la actualidad la necesidad de la biopsia hepática es cada vez menos frecuente.

El propósito de esta revisión es hacer una evaluación crítica de la creciente cantidad de pruebas no invasivas para el diagnóstico de las enfermedades hepáticas y la evaluación de la fibrosis hepática, y discutir las implicancias de estos avances relacionados con las indicaciones de la biopsia por punción del hígado.

• ¿Cuándo es útil la biopsia hepática?

En el diagnóstico

La biopsia por punción del hígado para el diagnóstico sigue siendo importante
en los casos de:

- Duda diagnóstica (por ej., pacientes con características atípicas).
- Trastornos coexistentes (por ej., infección por el virus  de la inmunodeficiencia humana [VIH] y el virus de la hepatitis C o, la enfermedad hepática y hepatitis C).
- Síndrome de superposición (por ej., la cirrosis biliar con hepatitis autoinmune).
- Hígado graso. La biopsia hepática puede distinguir entre la esteatosis benigna y la esteatohepatitis progresiva en un paciente con hígado graso encontrado en las imágenes, con sujeción a las limitaciones del error de muestreo.

Puesto que la enfermedad del hígado graso es común y los tratamientos probados son pocos, no hay consenso acerca de que los pacientes con sospecha de hígado graso deban ser sometidos a la biopsia con aguja. Muchos especialistas evitan la biopsia por punción y tratan los factores de riesgo subyacentes como el síndrome metabólico, reservando la biopsia para los pacientes con signos que hacen sospechar la cirrosis.

Trastornos hereditarios. Por ejemplo,  la hemocromatosis, la deficiencia de a-1 antitripsina y la enfermedad de Wilson.

En el manejo

La biopsia periódica con aguja también es útil en el manejo de algunas enfermedades.

En la hepatitis autoinmune, el control del porcentaje células plasmáticas presentes en la muestra de la biopsia hepática ayuda a predecir la recaída cuando el médico está por reducir o suspender el tratamiento inmunosupresor.

Después del trasplante hepático, una biopsia hepática es muy útil para evaluar el rechazo y la presencia e intensidad de la enfermedad recurrente.

• Problemas con la biopsia hepática

La biopsia hepática es invasiva y puede causar complicaciones importantes. Alrededor del 30% de los pacientes sufre dolor intenso luego de la biopsia, y algunos experimentan complicaciones graves como el neumotórax, el sangrado o la punción del árbol biliar. En casos raros, la hemorragia es mortal.

Además, la patología hepática, particularmente la fibrosis, no siempre tiene una distribución uniforme. La biopsia en cuñá quirúrgica brinda un volumen de tejido adecuado para solucionar estos problemas. Por otra parte, la biopsia con aguja brinda un volumen de tejido mucho más pequeño (1/50,000 de la masa total del hígado). Como ejemplo de los errores en la muestra que pueden ocurrir hay que considerar las dos enfermedades hepáticas más comunes, la hepatitis  C y el hígado graso.

Regev et al. realizaron biopsias bajo guía laparoscópica de ambos lóbulos hepáticos en una serie de 124 pacientes con hepatitis C crónica. Las muestras de biopsia de ambos lóbulos fueron diferentes en cuanto a la intensidad de la inflamación en el 24,2% de los casos y en la intensidad de la fibrosis en el 33,1% pero las diferencias mayores a un grado de inflamación o del estadio de la fibrosis fueron poco comunes. Sin embargo, en el 14,5%, la cirrosis se diagnosticó en un solo lóbulo.

En un estudio en pacientes con hígado graso no alcohólico, Ratziu et al. comprobaron que ninguno de los rasgos característicos de la esteatohepatitis no alcohólica fueron altamente concordantes con las biopsias hepáticas apareadas.

Indudablemente, la biopsia hepática con aguja está lejos de ser es un estudio ideal. Actualmente, cada vez es más preciso del diagnóstico de enfermedad hepática utilizando pruebas de laboratorio, imágenes o ambos. Por lo tanto, la biopsia hepática con aguja está disminuyendo su utilidad para el diagnóstico.

• Avances en el diagnóstico no invasivo de la enfermedad hepática

En los últimos 30 años se han hecho avances importantes en la capacidad de hacer ciertos diagnósticos mediante métodos no invasivos. Se pueden utilizar análisis de sangre para detectar los virus de las hepatitis A, B y C y muchos casos de hemocromatosis como así la cirrosis biliar primaria.

Estudios por imágenes. La colangitis esclerosante primaria se puede diagnosticar con estudios por imágenes, la colangiopancreatografía por resonancia magnética o la colangiopancreatografía endoscópica. El valor de la biopsia con aguja en estos pacientes se limita a evaluar el grado de fibrosis y ayudar al manejo de la enfermedad y, con menor frecuencia, al descubrimiento de otras hepatopatías.

La mayoría de las lesiones hepáticas ocupantes de espacio benignas, tanto quísticas como sólidas, pueden ser caracterizadas por completo mediante los estudios por imagen, especialmente en los pacientes que no tienen enfermedad hepática crónica subyacente, por lo cual la biopsia no es necesaria.

• ¿Pueden las pruebas no invasivas detectar la fibrosis hepática?

En la enfermedad hepática crónica se puede desarrollar fibrosis, una acumulación de la matriz extracelular.

La cirrosis (estadio 4 de la fibrosis) resulta de la transformación nodular del hígado y la impedancia del flujo sanguíneo portal, acompañada por la hipertensión portal y sus secuelas. Para el manejo posterior es importante saber si la cirrosis está presente.

En los casos avanzados, la cirrosis se asocia con manifestaciones clínicas y de laboratorio típicas como así con signos radiográficos. En tales casos, la biopsia con aguja es poco lo que agrega. Sin embargo, en la mayoría en casos, sobre todo al principio de la evolución, los datos clínicos, de laboratorio y radiológicos que se correlacionan con la cirrosis están ausentes. En un estudio de pacientes con hepatitis C, el 27% tenía cirrosis pero solo un pequeño número tenía signos clínicos, de laboratorio y por imágenes evidentes.
 
Manifestaciones clínicas son características de la cirrosis pero no de los primeros estadios de la fibrosis

Las manifestaciones clínicas ayudan al diagnóstico de cirrosis pero no del primer estadio de la fibrosis.
 
Por ejemplo, si se sabe que un paciente es portador de enfermedad del hígado, ante la presencia de ascitis, esplenomegalia o asterixis es muy probable que exista cirrosis. Del mismo modo, el hiperesplenismo (esplenomegalia con disminución de la circulación de células sanguíneas pero con médula ósea normal o hiperactiva) en un paciente con alteraciones de las pruebas hepáticas casi siempre representa hipertensión portal secundaria a cirrosis, aunque hay otras causas posibles, como la insuficiencia cardíaca y la pericarditis constrictiva.

Estas características suelen surgir al final de la evolución de la cirrosis. Sin embargo, la ausencia de estos estigmas no se opone a la presencia de cirrosis. Por lo tanto, estos signos clínicos tienen un elevado valor predictivo positivo, pero el valor predictivo negativo es bajo., por lo que resultan insuficientes por sí mismos para diagnosticar o estadificar la enfermedad hepática.

Las pruebas de laboratorio tienen un valor limitado para evaluar el grado de fibrosis

Pruebas de laboratorio habituales. En un extremo del espectro, la anemia, la trombocitopenia y la leucopenia en presencia de la enfermedad hepática se correlacionan con la cirrosis. En el otro extremo, una concentración de ferritina sérica <1.000 mg/mL. en un paciente con hemocromatosis y sin manifestaciones que lleven a la confusión, como la hepatitis C, la infección por el VIH o el uso excesivo de alcohol, predice muy bien que el paciente no tiene una fibrosis hepática significativa.

El aumento de la bilirrubina es un signo tardío en la cirrosis pero en las enfermedades colestásicas, la elevación de la bilirrubina se produce antes de la cirrosis.

La albúmina se forma exclusivamente en el hígado, y su concentración disminuye a medida que la función hepática empeora por la cirrosis progresiva.

En la cirrosis, el aumento del tiempo de protrombina aparece cuando el hígado pierde su capacidad para sintetizar los factores de la coagulación. La coagulopatía se correlaciona con el grado de enfermedad hepática. 

En los pacientes con cirrosis y ascitis se observa hiponatremia debida al deterioro de la capacidad de excretar agua libre.

En resumen, las pruebas de laboratorio habituales relacionadas con las enfermedades del hígado son imprecisas y, cuando son anormales, suelen indicar no solo la presencia de cirrosis sino también una descompensación inminente o real.

Los nuevos marcadores serológicos, solos o combinados, se han propuesto como una ayuda para determinación del grado de fibrosis o la cirrosis hepáticas. Los marcadores directos de fibrosis miden el recambio o el metabolismo de la matriz extracelular. Los marcadores indirectos de fibrosis reflejan las alteraciones de la función hepática.

Parkes et al. revisaron 10 grupos diferentes de marcadores séricos de fibrosis hepática en la hepatitis C crónica. Solo el 35% de los pacientes tenía fibrosis adecuadamente confirmada o descartada por estos grupos de marcadores, pero la etapa de la fibrosis no pudo determinarse en forma adecuada.

Estos marcadores serológicos no han sido validados en otras enfermedades crónicas del hígado o en la enfermedad hepática debida a múltiples causas. Así, aunque son prometedores para ser usados por el internista general, necesitan ser validados en personas enfermas y en poblaciones normales antes de ser aplicados en la práctica diaria.

Marcadores serológicos directos de fibrosis
Entre ellos se incluyen los relacionados con la deposición en la matriz, por ej., el péptido amino-terminal procolágeno tipo III (P3NP), los colágenos tipo I y IV, la laminita, el ácido procolágeno tipo II, y, el condrex.

El P3NP es el marcador de fibrosis hepática más ampliamente estudiado.

Se halla elevado tanto en las enfermedades hepáticas agudas como en las crónicas. Los niveles séricos de reflejan la etapa histológica de fibrosis hepática en diversas enfermedades crónicas del hígado, incluyendo la cirrosis alcohólica y la viral y, la  cirrosis biliar primaria. Se ha comprobado que el tratamiento exitoso de la hepatitis autoinmune se acompaña de la disminución del nivel de P3NP.
 
Otros marcadores directos de fibrosis son los relacionados con la degradación de la matriz, es decir, las metaloproteinasas 2 y 3 (MMP-2; MMP-3) y los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas 1 y 2 (TIMP-, TIMP-2). Los niveles de la proenzima MMP-2 y de las enzimas activas aumentan en la enfermedad hepática, pero los estudios son inconsistentes para correlacionar los niveles séricos de MMP-2 con el grado de fibrosis hepática. Estos exámenes no están disponibles comercialmente, y los componentes no son de fácil acceso en la mayoría de los laboratorios clínicos.