Diagnóstico y tratamiento | 02 AGO 10
Actualización sobre Endometriosis
La endometriosis, una causa importante de dolor pélvico e infertilidad, se caracteriza por la presencia de tejido símil endometrio fuera del útero, principalmente en el peritoneo.
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Autor: Dra. Linda C. Giudice N Eng J Med 362:2389-2398. 24 Junio 2010

Presentación de un caso:

Una mujer de 25 años, sana, consulta por empeoramiento de la dismenorrea, dolor de reciente comienzo en la fosa ilíaca izquierda y dispareunia. Sus ciclos menstruales son regulares pero su última menstruación apareció 3 semanas antes de la fecha esperada. ¿Cómo se debe evaluar y tratar a esta paciente?

El problema clínico

La endometriosis, una causa importante de dolor pélvico e infertilidad, se caracteriza por la presencia de tejido símil endometrio fuera del útero, principalmente en el peritoneo, los ovarios y el septo rectovaginal; raramente puede presentarse en el diafragma, la pleura y el pericardio.

La endometriosis afecta al 6-10% de las mujeres en edad reproductiva, 50-60% de las mujeres y adolescentes con dolor pélvico y hasta el 50% de las mujeres con infertilidad. La enfermedad peritoneal, dependiente de los estrógenos, es el producto de una menstruación retrógrada de células y tejido endometrial sensibles a las hormonas esteroides, los cuales se implantan en la superficie peritoneal provocando una respuesta inflamatoria. Esta respuesta se acompaña de angiogénesis, adherencias, fibrosis, infiltración neuronal cicatrizal y distorsión anatómica, provocando dolor e infertilidad. Aunque la mayoría de las mujeres tiene menstruaciones retrógradas, no todas tienen endometriosis.

Las mujeres afectadas pueden tener una disfunción que interfiere con la curación de las lesiones. Dado que los endometriomas ováricos son clonales y las lesiones pueden tener mutaciones genéticas, las mutaciones somáticas causantes de desregulación del crecimiento pueden comportarse como factores etiológicos. Su localización a distancia probablemente esté ocasionada  por la diseminación linfática o hemática o por una transformación metaplásica. 

El seguimiento  de las mujeres con dolor pélvico y el diagnóstico laparoscópico de endometriosis ha mostrado que el 17 al 29% de las lesiones se resuelve espontáneamente; el 24 a 60% sigue evolucionando y, el 9 al 59% permanecen estables más allá de los 12 meses.  La endometriosis es una causa importante de discapacidad y alteración de la calidad de vida de las mujeres adultas y adolescentes.

Estrategias y evidencia

-Evaluación

El 10% de las consultas ginecológicas ambulatorias es por dolor pélvico crónico. El 97% de los casos de dolor a la palpación focal en la pelvis está relacionado con enfermedad pélvica mientras que el 66% corresponde a la endometriosis. La palpación de un tumor pélvico, órganos pélvicos fijos y nódulos rectovaginales despierta la sospecha de endometriosis pero no conrfima el diagnóstico dada su poca sensibilidad y especificidad. En los casos de infertilidad está indicado el estudio de la mujer y su pareja masculina.

El dolor pélvico por endometriosis suele ser crónico (6 meses) y se asocia con dismenorrea (50-90% de los casos), dispareunia, dolor pélvico profundo y dolor abdominal inferior, con o sin irradiación a la espalda y la zona lumbar. El dolor puede presentarse en forma impredecible y ser intermitente a lo largo del ciclo menstrual o continuo, sordo, pulsátil o agudo, y exacerbarse con la actividad física. Los síntomas vesicales e intestinales (náuseas, distensión y saciedad precoz) son comúnmente cíclicos. El dolor suele empeorar con el tiempo y variar su carácter; a veces, las mujeres relatan quemazón o hipersensibilidad, lo que puede sugerir la existencia de un componente neuropático. Los síntomas se superponen con los de otras enfermedades ginecológicas (enfermedad inflamatoria pélvica, adherencias pélvicas, tumores quísticos del ovario, leiomioma y adenomiosis) y con enfermedades y factores no ginecológicos (síndrome del colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria, cistitis intersticial, dolor miofascial, depresión y antecedentes de abuso sexual), lo que hace su diagnóstico más difícil.

Diagnóstico y estadificación clínica

En la actualidad, el método de diagnóstico definitivo y, estadificación de la endometriosis y evaluación de la recurrencia de la enfermedad es la visualización durante la cirugía. Para estadificar la enfermedad se utiliza el sistema de puntaje de la American Society for Reproductive Medicine (enfermedad mínima: grado I; enfermedad grave: grado IV), el cual está basado en el tipo,  la localización , el aspecto y la profundidad de la invasión de las lesiones y la extensión de la enfermedad y adherencias. Aunque la estadificación es útil para determinar la carga y el manejo de la enfermedad, el estadío no se correlaciona con la intensidad del dolor ni predice la respuesta al tratamiento del dolor o la infertilidad.

El abordaje no quirúrgico, como la ecografía transvaginal (ETV) y la resonancia nuclear magnética (RNM) brinda escasos resultados para la detección de los implantes peritoneales y ováricos y las adherencias. Sin embargo, ambos métodos permiten detectar bien los endometriomas ováricos, con 80 a 90% de sensibilidad y 60 a 98% de especificidad. De ambos estudios y debido a su bajo costo, para el diagnóstico de endometrioma se prefiere la ETV.  La ecografía Doppler puede ayudar a establecer el diagnóstico ya que en ella se puede ver la disminución del flujo sanguíneo de un endometrioma, la presencia de flujo normal en el tejido ovárico y el aumento del flujo en el tumor de ovario.

En la endometriosis, el CA-125 puede estar elevado, pero no se recomienda utilizarlo para el diagnóstico  porque tiene poca sensibilidad y especificidad. Se ha comprobado que el lapso entre el comienzo del dolor y el diagnóstico definitivo (quirúrgico) es de 10.4 años.

Manejo del dolor

El tratamiento prolongado de las pacientes con dolor pélvico crónico  asociado a la endometriosis comprende cursos repetidos de tratamiento médico o quirúrgico o, ambos. En la mayoría de los casos, el dolor reaparece a los 6-12 meses después de haber completado el tratamiento.

Tratamiento médico

En general, el tratamiento medico empírico del dolor se inicia sin recurrir a la confirmación quirúrgica de la enfermedad, tratando al mismo tiempo de disminuir la inflamación, interrumpir o suprimir la producción cíclica del ovario, inhibir la acción y la síntesis de estradiol y, reducir o eliminar las menstruaciones.

Los fármacos más usados para aliviar la dismenorrea son los antiinflamatorios no esteroides (AINE) aunque un estudio aleatorizado y controlado no comprobó una reducción significativa del dolor por endometriosis, comparado con el placebo; y tampoco halló superioridad de un AINE sobre otro. Se pueden administrar anticonceptivos orales combinados, en forma cíclica o continua y para el dolor asociado a la endometriosis pueden combinarse con AINE, aunque son ineficaces en el 20-25% de los casos. Este es un tratamiento de primera línea para las pacientes sin contraindicaciones. El pasaje de la administración cíclica a continua de los anticonceptivos orales en mujeres con dismenorrea intensa logró la mejoría del dolor, el cual se redujo 58% dentro de los 6 meses y 75% a los 2 años .

Otros estudios sin control ciego comprobaron que el acetato de medroxiprogesterona es efectivo para el control del dolor combinado con anticonceptivos orales. Por otra parte, se ha demostrado que el sistema de levonorgestriol intrauterino, que induce  la atrofia endometrial y se asocia con amenorrea, disminuyó el dolor por endometriosis y la dismenorrea, comparado con el seguimiento regular de mujeres no tratadas o que habían recibido un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) después de la cirugía. Estos agonistas inhiben la liberación y síntesis de la gonadotropina hipofisaria, interrumpiendo así el ciclo menstrual y dando lugar a un estado hipoestrogénico, atrofia del endometrio y amenorrea. En una revisión sistemática de 15 ensayos aleatorizados con la participación de 1.821 mujeres que recibieron GnRH, el puntaje del dolor de la dismenorrea mejoró de 60 al 100%; estos resultados son similares a los que obtenidos con danazol, antiprogestinas y anticonceptivos combinados orales. Dado que la terapia con el agonista de la GnRH tiene considerables efectos secundarios (hipoestrogénismo con peligro de pérdida de la masa ósea de hasta un 13% durante un período de 6 meses, parcialmente reversibles con la discontinuación de la terapia), se recomienda agregar progestágeno al estrógeno.

La hipótesis del “umbral de estrógenos" sugiere que el mantenimiento de los niveles de estradiol entre 30 y 45 picogramos/mL permitirá mantener la densidad mineral ósea. De hecho, los puntajes del dolor pélvico, sensibilidad, y dismenorrea mejoraron con los regímenes que combinan 5 mg/día de acetato de noretindrona al agonista de la GnRH, 0,625 mg de un estrógeno equino conjugado, o ambos. Esto no sucedió cuando se combinaron 5 mg de acetato de noretindrona con una dosis más elevada (1,25 mg) de estrógenos equinos conjugados. La densidad mineral ósea se mantuvo en sus niveles básicos en todos los grupos que recibieron la terapia combinada. Un meta-análisis de 15 estudios aleatorizados y controlados que incluyeron 910 mujeres con endometriosis sintomática reveló que el tratamiento complementario estrógeno-progestágeno mantiene la densidad en la columna lumbar hasta 12 meses después del tratamiento con el agonista de la GnRH. Los efectos del complemento con progestina sobre la densidad ósea no han sido parejos en los estudios con adultos y adolescentes.
 
Dado que las lesiones de la endometriosis expresan aromatasa y sintetizan su propio estradiol, la supresión de la producción de estradiol ovárico no puede controlar por completo el dolor.

Estudios con poco número de pacientes han demostrado que los inhibidores de la aromatasa (con dosis inferiores a las utilizadas para el tratamiento del cáncer de mama) son eficaces para reducir el dolor pélvico, con efectos similares a los de otros inhibidores hormonales de la aromatasa; sin embargo, no han sido aprobados por la Food and Drug Administration para el dolor relacionado con la endometriosis. El danazol es útil para el tratamiento temprano de la endometriosis, sin embargo, sus efectos secundarios androgénicos limitan su utilidad clínica. En estudios pequeños se ha demostrado que los antiprogestágenos como la mifepristona reducen el dolor, pero faltan estudios más grandes que lo avalen.

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento quirúrgico para aliviar el dolor de la endometriosis puede utilizarse como primera opción o implementarse luego que el tratamiento médico ha fallado. Los procedimientos quirúrgicos incluyen la escisión, la fulguración o la ablación con láser de los implantes de endometrio en el peritoneo, la escisión o el drenaje o la ablación de los endometriomas, la  resección de los nódulos rectovaginales, la lisis de las adherencias y la interrupción de las vías nerviosas. Ensayos controlados y aleatorizados han demostrado que a los 6 meses, la ablación laparoscópica de la endometriosis es 65% efectiva en la reducción del dolor, comparada con una tasa de 22% de reducción del dolor luego de la laparoscopia diagnóstica sola.

Un ensayo pequeño que comparó los efectos de la ablación laparoscópica con el de los agonistas de la GnRH mostró una reducción del dolor similar con ambos tratamientos. La recurrencia del dolor es común entre los 6 y los 12 meses posteriores al tratamiento (30-60% de las pacientes). Un análisis combinado de los datos de dos ensayos aleatorizados que incluyeron 164 mujeres sometidas a escisión laparoscópica comparada con el drenaje o la ablación de los endometriomas mayores de 3 cm de diámetro mostró que la escisión dio lugar a una menor frecuencia de la recurrencia, la dismenorrea, la dispareunia y el dolor, como así redujo la tasa de cirugías posteriores.

Una estrategia alternativa para controlar el dolor es la interrupción de las vías nerviosas. Considerando que se ha demostrado la ineficacia de la ablación de un segmento del ligamento sacrouterino, estudios aleatorizados y controlados han demostraron la superioridad de la ablación laparoscópica del tejido endometrial combinada con la neurectomía presacra (eliminación del conjunto de nervios que se hallan dentro de los límites del triángulo interilíaco) sobre la ablación laparoscópica sola para disminuir el dolor intenso de la línea media.

Las series de casos han demostrado que la histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral alivió el dolor en el 80 y el 90% de las mujeres con síntomas debilitantes que habían sido refractario a las intervenciones quirúrgicas, médicas u otras. Se informó que el dolor reapareció en el 10% de las mujeres dentro de 1-2 años posteriores a la cirugía. El reemplazo hormonal posoperatorio debe incluir tanto el estrógeno como el progestágeno, ya que el estrógeno solo puede estimular el crecimiento de la enfermedad en el nivel microscópico.

Tratamiento coadyuvante

Médico

En las mujeres con enfermedad avanzada (estadios III o IV), dismenorrea moderada a severa y dolor pélvico no cíclico, el tratamiento médico posoperatorio puede mejorar el manejo del dolor, permitiendo el control de la enfermedad recurrente o microscópica residual. Un meta-análisis de 6 estudios clínicos aleatorizados que compararon 3 a 6 meses de tratamiento posoperatorio con un agonista de la GnRH, danazol, anticonceptivos orales combinados o ningún tratamiento posoperatorio o placebo mostró una reducción significativa de los puntajes de dolor en las pacientes del grupo tratado, aunque los beneficios son incompatibles con un seguimiento más prolongado (18 meses) después de la interrupción del medicamento. El intervalo promedio entre la cirugía y la recurrencia de los síntomas que necesitaron un tratamiento alternativo fue significativamente mayor para las pacientes tratadas con agonistas de la GnRH (24 meses) que para las pacientes que recibieron placebo (12 meses) .

El tratamiento con gonadotrofina  e inseminación intraútero, como así la fertilización in vitro, son tratamientos eficaces para las mujeres con infertilidad y endometriosis. En un gran estudio aleatorizado que comparó 4 estrategias terapéuticas en 932 parejas con endometriosis en estadios I o II o infertilidad inexplicada, las tasas acumuladas de embarazos durante 4 ciclos terapéuticos fueron las siguientes: inseminación intracervical (10%), inseminación intrauterina (18%), gonadotrofina e inseminación intracervical (19%) y, gonadotrofina e inseminación intrauterina (33%).Un meta-análisis de 14 ensayos controlados y aleatorizados mostró que las mujeres con endometriosis tenían menos probabilidades de concebir por fertilización in vitro que las mujeres con un factor tubario de infertilidad (riesgo relativo, 0,81). En una revisión sistemática de 3 ensayos aleatorizados que incluyeron 165 mujeres con endometriosis avanzada e infertilidad, el tratamiento con agonistas de la GnRH durante los 3 a 6 meses previos a la fertilización in vitro, en comparación con ningún tratamiento o antes de este procedimiento, aumentó significativamente la tasa de nacidos vivos (RR: 9,19).

La ablación de las lesiones del endometrio mediante la lisis de las adherencias es un tratamiento recomendado para la infertilidad relacionada con los estadios I o II de la endometriosis. A los 3 años de un estudio controlado de 341 mujeres con infertilidad sometidas a laparoscopia diagnóstica, las pacientes asignadas al azar a la ablación de las lesiones en estadios I o II tuvieron una tasa de embarazos acumulativa significativamente mayor (31% vs. 17%).

Un pequeño estudio no halló una tasa significativamente mayor de embarazo con la ablación laparoscópica pero un metaanálisis que combinó los estudios mostró una diferencia importante entre las tasas de embarazo y nacidos vivos entre los grupos. En un estudio de observación de 216 mujeres con infertilidad y endometriosis grave, la tasa cumulativa de embarazos a los 2 años fue 63% en las sometidas a laparotomía para el tratamiento de las lesiones y adherencias, comparadas con el 45% de las sometidas a laparoscopia sola.  Dos estudios aleatorizados mostraron que la escisión de los endometriomas mayores de 3 cm de diámetro, comparada con el drenaje y la ablación, dio como resultado tasas de embarazos superiores, aunque la cirugía del ovario puede disminuir las reservas ováricas en las mujeres con enfermedad avanzada.

Áreas de incertidumbre

Faltan estudios aleatorizados para conocer el manejo óptimo de la endometriosis (médico vs. quirúrgico) con respecto al alivio y recurrencia del dolor y, la fertilidad futura. Los estudios de las intervenciones para el dolor pélvico crónico suelen mostrar tasas elevadas de efecto placebo (aproximadamente 40-45% de la mejoría de los síntomas). Recientemente se ha propuesto un sistema de puntaje específico para el dolor pélvico crónico asociado a la endometriosis que espera ser validado.

Todavía no se cuenta con un test diagnóstico no invasivo de alta sensibilidad y especificidad, aunque está en estudio el abordaje transcriptómico y proteómico. Faltan datos de estudios aleatorizados para evaluar los efectos de las diferentes intervenciones quirúrgicas y de la laparocopia robótica para el dolor y la fertilidad, y su comparación con cada uno de los tratamientos médicos como así la evaluación de los efectos de las diferentes terapias adyuvantes sobre el dolor y la densidad ósea. No se sabe aún si el hecho de dejar a la endometriosis sin tratamiento acelera la declinación de la fertilidad relacionada con la edad.  Aunque la patogénesis de la endometriosis y la del dolor y la infertilidad asociados se conoce solo parcialmente, falta desarrollar tratamientos destinados a corregir la resistencia a la progesterona (por ej., los moduladores del receptor selectivo de progesterona), y la disfunción del sistema inmune, como así los dirigidos a la angiogénesis, la inflamación, el neurotropismo y la transmisión del dolor (incluido el componente neuropático).

También faltan investigaciones sobre los antagonistas orales de la GnRH y otras moléculas pequeñas similares que suprimen la circulación de estradiol hasta que alcanzar los niveles establecidos por la hipótesis del umbral de estrógenos (30-45 pg/mL). Un estudio aleatorizado con control falso sobre terapias complementarias o alternativas en 18 adolescentes y mujeres jóvenes mostró la eficacia de la acupuntura para aliviar el dolor relacionado con la endometriosis mientras que los estudios de observación indican que la reducción del dolor relacionado con la endometriosis luego de la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, el bloqueo del nervio hipogástrico y la fisioterapia o la medicina complementaria todavía requieren confirmación. 

Guías

Varias organizaciones profesionales han publicado guías para la evaluación y el tratamiento del dolor y la infertilidad relacionados con la endometriosis, incluyendo factores psicológicos. 
 
Conclusiones y Recomendaciones

La paciente aquí presentada tiene síntomas de dolor muy sugestivos de endometriosis. Después de una completa evaluación médica, ginecológica, quirúrgica y de los antecedentes familiares se procederá a realizar un examen pélvico. Si el examen pélvico despierta dolor o sensibilidad en los anexos, la paciente deberá ser estudiada mediante una ecografía transvaginal para buscar un endometrioma de ovario u otras enfermedades pélvicas, aunque la enfermedad peritoneal no podrá ser detectada por este método de imagen.

Como tratamiento de primera línea y en ausencia de contraindicaciones, en esta paciente están indicados los AINE combinados con anticonceptivos orales en forma cíclica. Si el dolor persistiera, se pasará a los anticonceptivos orales combinados durante 3 a 6 meses o a un sistema intrauterino de levonorgestrel. Si estos métodos no son efectivos, es apropiado el tratamiento con agonistas de la GnRH y el agregado de estrógeno-progestina. La laparoscopia estaría indicada para evaluar y tratar el dolor persistente, un tumor pélvico, o ambos. La paciente debe recibir asesoramiento sobre la asociación de la endometriosis con la infertilidad, pero también se le debe recordar que ella no tiene problemas para concebir y que el tratamiento para la infertilidad asociada a la endometriosis es a menudo eficaz.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna

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