Desórdenes del metabolismo | 26 NOV 08

Revisión: Hipoparatiroidismo

Estrategias de evaluación y tratamiento del hipoparatiroidismo.
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Autor/a: Dra. Dolores Shoback. Hypoparathyroidism. N Engl J Med 2008;359:391-403

El problema clínico

La hipocalcemia, definida como valores séricos bajos del calcio total corregido por la albúmina, o el calcio ionizado, es un problema clínico común y tiene muchas causas posibles. En general, la hipocalcemia es el resultado de la secreción inadecuada de parathormona (PTH) o de la activación del receptor, de un aporte insuficiente de vitamina D o de la actividad del receptor de vitamina D, del metabolismo anormal del magnesio o de situaciones clínicas en las cuales influyen diversos (por ej., pancreatitis, sepsis y enfermedades críticas).

La hipocalcemia puede presentarse en forma grave como tetania, convulsiones, alteración del estado mental, insuficiencia cardíaca congestiva refractaria, o estridor. La duración, la gravedad y la velocidad del desarrollo de la hipocalcemia determinan la presentación clínica.

Los síntomas neuromusculares son los más prominentes (calambres musculares, movimientos espasmódicos; adormecimiento y parestesias peribucales o de las extremidades; espasmo laríngeo, broncoespasmo y aun, convulsiones).

Otras complicaciones incluyen cataratas prematuras, seudotumores cerebrales y calcificaciones de los ganglios basales. La función cardíaca puede estar afectada y se manifiesta por un intervalo QT prolongado corregido por la frecuencia cardíaca en el electrocardiograma y, en casos raros, depresión de la función sistólica e insuficiencia cardíaca. Si el trastorno es crónico, los pacientes con niveles muy bajos de calcio iónico pueden estar asintomáticos.

Figura 1, vea el original en NEJM

Control del metabolismo mineral por la PTH

Los niveles de Ca iónico (Ca2+) están estrechamente controlados por la acción de la PTH y la 1,25 dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D). Tanto la velocidad como la magnitud de los cambios en la concentración del Ca2+ sérico son detectados por los receptores extracelulares sensibles al Ca (CaSRs) expresados en las células paratiroides. Cuando los niveles de Ca2+ disminuyen, se estimula la liberación de PTH. Por el contrario, cuando los niveles de Ca2+ aumentan, la secreción de PTH se suprime. La PTH estimula la reabsorción ósea, con la consiguiente liberación de Ca y P (PO43−) a la circulación. En el riñón, la PTH estimula la reabsorción renal de Ca y promueve la excreción de P. También favorece la conversión de la 25-hidroxivitamina D (25[OH]2D), la cual aumenta el transporte transepitelial de Ca y PO43− mediante la acción de las células intestinales. Asimismo, estos pasos normalizan los niveles de Ca2+ en el riñón y reajustan los niveles de PO43− sérico a los límites normales. Cuando las acciones de la PTH están reducidas o anuladas, se alteran todos los pasos posteriores que mantienen la hemostasia, dando como resultado la hipocalcemia y la hiperfosfatemia.

ESTRATEGIAS Y EVIDENCIAS

Diagnóstico diferencial

El hipoparatiroidismo causa hipocalcemia debido a que la secreción de PTH es inadecuada para movilizar el calcio del hueso, reabsorber el calcio en el nefrón distal y estimular la actividad renal de la 1a-hidroxilasa. Como resultado, se produce una deficiencia de la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2 vitamina D) generada por la eficiente absorción intestinal de calcio.

En general, el hipoparatiroidismo adquirido es el resultado de la extirpación inadvertida de las glándulas paratiroides o el daño irreversible de las mismas. Lo más común es la interrupción del aporte sanguíneo durante la tiroidectomía, la paratiroidectomía o la disección radical del cuello. Las definiciones de hipoparatiroidismo posquirúrgico permanente varían, pero la más aceptada es “la insuficiencia de PTH para mantener la normocalcemia durante los 6 meses posteriores a la cirugía.” Se calcula que el hipoparatiroidismo ocurre en el 0,5-6,6% de las tiroidectomías, siendo esta tasa aún más elevada en algunas series de casos. Pero en algunos centros especializados no supera el 1,6%. Depende de la experiencia del cirujano, la extensión de la resección tiroidea y de los ganglios en el cáncer, pero la enfermedad tiroidea subyacente, con bocio subesternal, cáncer o enfermedad de Graves, aumenta el riesgo. El riesgo también aumenta si una o más glándulas paratiroides no son identificadas durante la operación y si el procedimiento quirúrgico es una reoperación.

La reserva secretoria paratiroidea es amplia, de manera que el hipoparatiroidismo se manifieste debe producirse un daño considerable. Se calcula que la presencia de una sola glándula normal alcanza para mantener los niveles de PTH y la homeostasis cálcica. La destrucción inmunológica de las glándulas paratiroideas puede ser aislada o formar parte de un síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1). El hipoparatiroidismo también puede estar causado por la acumulación de hierro en las glándulas paratiroides (hemocromatosis o talasemia tratada con transfusiones) o cobre (enfermedad de Wilson) o, en casos raros, por el tratamiento con I131 por una enfermedad tiroidea o la infiltración metastásica tumoral de las glándulas paratiroideas.

La depleción o el exceso de magnesio puede causar hipocalcemia debido a la provocación de un hipoparatiroidismo funcional. El Mg es esencial para la secreción de PTH y la activación del receptor de PTH. En la hipomagnesemia, los niveles de PTH son inapropiadamente bajos o están en el límite inferior normal, en presencia de hipocalcemia leve, porque la paratiroides es incapaz de secretar hormona suficiente, y las respuestas del riñón y del esqueleto a la PTH están atenuadas.

En casos raros, cuando se administra Mg por vía parenteral (por ej., el tratamiento tocolítico) o se acumula en presencia de insuficiencia renal, aumentando sus niveles, la secreción de PTH es inhibida. El Mg, como el Ca, puede activar los receptores extracelulares de Ca y suprimir la liberación de PTH. Una vez que se corrige la magnesemia, se reanuda la capacidad de secreción de la PTH y la respuesta correspondiente.

Los trastornos genéticos también deben ser considerados como causas posibles de hipocalcemia (síndrome de DiGeorge o velocardiofacial; el hipoparatiroidismo familiar por disgenesia de las glándulas paratiroides; el síndrome hipoparatiroidismo, retardo y dismorfismo; trastornos por defectos genéticos mitocondriales).

Evaluación

La causa de la hipocalcemia ya puede ser sospechada por la historia del paciente: el antecedente de cirugía del cuello puede indicar el compromiso de las glándulas paratiroides; antecedentes familiares de hipocalcemia pueden indicar una causa genética. La presencia de otras endocrinopatías autoinmunes (por ej., insuficiencia suprarrenal) o la candidiasis hace sospechas un síndrome poliendocrino autoinmune de tipo 1. La inmunodeficiencia y otros defectos congénitos orientan hacia el síndrome de DiGeorge.

El examen físico debe incluir la evaluación de la irritabilidad neuromuscular buscando la positividad de los signos de Chvostek (contracción ipsilateral del labio superior por espasmo muscular al percutir la mejilla 2 cm por delante de la arcada zigomática) y Trousseau (espasmo de la mano al inflar el manguito del esfigmomanómetro alrededor del brazo durante 3 minutos, por encima de la presión sistólica). El examen de la piel es importante ya que la presencia de una cicatriz quirúrgica en la piel del cuello revela una cirugía previa; la candidiasis y el vitiligo son sugestivos de APS-1 y el bronceado generalizado con signos de enfermedad hepática puede hacer sospechar una hemocromatosis. La falta de crecimiento, las anomalías congénitas, la caída del cabello o el retardo pueden representar enfermedades genéticas.

Las pruebas de laboratorio incluyen determinaciones en suero del Ca total y el Ca iónico, albúmina, P, Mg, creatinina, PTH intacta y 25-hidroxivitamina D (25[OH] vitamina D). El Ca total corregido por la albúmina se calcula de la siguiente manera:

Ca total corregido = Ca total + 0,8 (4,0 – albúmina sérica)

En esta fórmula, el Ca se expresa en mg/dL y la albúmina en g/dL. Se diagnostica hipoparatiroidismo cuando el nivel de PTH es normal o inapropiadamente bajo en un paciente con Ca total y Ca iónico corregido por la albuminemia en niveles subnormales, luego de haber descartado la hipomagnesemia. El P sérico está comúnmente elevado o en el límite superior normal. Los datos de laboratorio de los pacientes con seudohipoparatiroidismo recuerdan a los de los pacientes con hipoparatiroidismo (hipocalcemia con hiperfosfatemia), pero tienen niveles elevados de PTH.

Puede ser difícil descartar la hipomagnesemia como causa o cofactor de una hipocalcemia, porque el Mg sérico puede ser normal, aún cuando los depósitos de Mg estén reducidos. Sin embargo, una vez que esta depleción empeora, los niveles séricos disminuyen hasta niveles subnormales. En general, si el trastorno primario es la depleción de Mg, la calcemia sólo está un poco elevada. La PTH intacta suele ser detectable pero en niveles inapropiadamente bajos.

La medición de la vitamina D 25 (OH) es esencial para descartar la deficiencia de vitamina D como causa o contribuyente de la hipocalcemia. En la deficiencia de vitamina D clásica, los niveles de PTH intacta están elevados, y la fosfatemia es baja o en el límite inferior normal, en un marcado contraste con los niveles elevados en el hipoparatiroidismo. La determinación de la vitamina D 1,25 (OH)2 no suele ser necesaria en la evaluación inicial de los pacientes con hipoparatiroidismo. Las mediciones en orina del Ca, Mg y creatinina en una muestra de 24 horas puede también ayudar al diagnóstico de hipoparatiroidismo. Tanto en la hipocalcemia por hipoparatiroidismo como en la deficiencia de vitamina D el Ca urinario puede estar disminuido. En los pacientes con hipocalcemia por mutaciones en el receptor del Ca extracelular, la relación del Ca con la creatinina urinarios en una muestra de 24 horas es mucho más elevada que en los pacientes con otros tipos de hipoparatiroidismo (valor medio en un estudio: 0,362 vs. 0,093) y más, como en los controles con normocalcemia (0,331). Si se detecta una deficiencia de Mg, es útil determinar el Mg en orina de 24 horas antes de iniciar la repleción. Los niveles elevados o detectables en orina indican que la causa de la hipomagnesemia es la pérdida renal, dado que el riñón debe conservar el Mg cuando los depósitos están deprimidos.

Pueden ser necesarias pruebas especiales para establecer la causa del hipoparatiroidismo: determinación de la secuencia genética del receptor extracelular de Ca, el gen GATA3, o la proteína reguladora autoinmune; microensayos o fluorescencia por hibridación in situ para el diagnóstico del síndrome de DiGeorge, y otras determinaciones hormonales para el diagnóstico del APS-1. En muchos casos, está indicada la interconsulta con el pediatra, el endocrinólogo o el genetista.

Tratamiento y control clínico

El objetivo terapéutico es el control de los síntomas y la disminución de las complicaciones. La urgencia del tratamiento de los pacientes con hipocalcemia está dada por la naturaleza y la gravedad de los síntomas, y el nivel de calcemia. Las convulsiones, el laringoespasmo, el broncoespasmo, lainsuficiencia cardíaca y la alteración del estado mental requieren el tratamiento intravenoso con calcio, aun si la hipocalcemia es leve (7 a 8 mg/dL). En tales casos, la disminución de la calcemia pudo haber precipitado los síntomas, y con el tratamiento intravenoso los pacientes suelen tener un alivio inmediato e importante de los síntomas. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva por hipocalcemia crónica requieren un tratamiento médico adicional (oxigenoterapia y diuréticos).

Estos pacientes también deben ser tratados con calcio intravenoso, aunque los síntomas cardíacos pueden resolverse más lentamente. Las inyecciones de calcio intravenoso elevan transitoriamente la calcemia. La infusión continua alivia totalmente los síntomas y permite alcanzar niveles de Ca iónico seguros y estables, usualmente por encima de los 4 mg/dL.

Para monitorear el tratamiento, el Ca iónico debe medirse con frecuencia (cada 1-2 horas) mientras se va ajustando la velocidad de la infusión hasta que el paciente se estabiliza. Luego, las determinaciones se harán cada 4 a 6 horas. La recurrencia de los síntomas de hipocalcemia puede indicar la necesidad de aumentar la velocidad de la infusión y debe estar simultáneamente correlacionada con los valores de Ca iónico, para evaluar el progreso del tratamiento. El tratamiento con Ca oral y vitamina D se debe iniciar tan pronto como se pueda. Las infusiones intravenosas se van disminuyendo en forma escalonada, en un lapso de 24 a 48 horas o más, mientras se ajusta el tratamiento oral.

Los pacientes con hipocalcemia (por ej., <7 mg/dL) pero con síntomas mínimos o asintomáticos pueden ser tratados en forma ambulatoria, con Ca oral y vitamina D (preferentemente con calcitriol, debido a su comienzo de acción rápida) y seguimiento diario. Sin embargo, muchas instituciones suelen internar a los pacientes con hipocalcemias muy bajas (aún asintomáticos) para observación, mientras que se inicia el tratamiento y se comienzan los estudios diagnósticos. El tratamiento oral es apropiado para pacientes con hipocalcemia leve (7,5 a 8 mg/dL) con síntomas, aún si son inespecíficos (fatiga, ansiedad, malestar general), porque dichos síntomas pueden mejorar con el tratamiento.

Los metabolitos de la vitamina D y sus análogos son importantes. La principal complicación para evitar la vitamina D es la intoxicación (hipercalcemia e hipercalciuria) con sus efectos adversos sobre el riñón y el sistema nervioso central. Se prefiere más el calcitriol que las vitaminas D2 o D3 por su potencia y rapidez en el comienzo y la finalización de su acción. Los diuréticos tiazídicos pueden usarse para reducir (o evitar) la hipercalciuria causada por el tratamiento con Ca y vitamina D. Una vez que la calciuria de 24 horas alcanza los 250 mg, se puede agregar una tiazida combinada con una dieta hiposódica. La hiperfosfatemia puede controlarse minimizando la ingesta de fosfatos, presentes en carnes, huevos, lácteos y bebidas cola. Si es necesario, pueden usarse fármacos que se unen al P para controlar o prevenir un producto fosfocálcico inaceptable.

Luego de comenzado el tratamiento, se deben determinar los niveles de Ca, P y creatinina, semanal o mensualmente, para luego seguir el control 2 veces al año, una vez que el paciente se ha estabilizado, con el fin de detectar cualquier efecto renal tóxico de la hipercalciuria. Las metas terapéuticas son el control de los síntomas y alcanzar un Ca total corregido por la albúmina en el límite inferior normal (aproximadamente 8 a 8,5 mg/dL), una calciuria de 24 horas <300 mg y un producto fosfocálcico <55. Los productos más elevados pueden provocar la precipitación de sales fosfocálcicas en los tejidos blandos (riñón, cristalino, ganglios basales). Se recomienda un examen anual con lámpara de hendidura y examen oftalmoscópico para detectar cataratas.

Áreas de incertidumbre

§ No existen datos de trabajos clínicos que muestran que las complicaciones de la hipocalcemia crónica pueden ser prevenidas con el tratamiento intensivo o que los pacientes con pruebas bioquímicas levemente anormales consigan beneficios con el tratamiento. Sin embargo, la experiencia clínica indica que los pacientes con calcemia en el límite inferior de lo normal se sienten mejor, con menos tetania, calambres musculares y fatiga que aquellos con hipocalcemia leve no tratada.

§ Hasta el momento, el hipoparatiroidismo es una de las pocas endocrinopatías para la cual no se dispone de un tratamiento de reemplazo hormonal. La comparación de la administración de PTH con la de calcitriol no mostró diferencias en la excreción urinaria de calcio. No está aprobada por la FDA para ser usada en esa indicación.

§ A pesar de que el tratamiento mejora los valores bioquímicos de los pacientes, algunos datos indican que su calidad de vida continúa alterada.

§ Se espera poder utilizar los antagonistas de los receptores extracelulares de calcio (agentes calcilíticos) que aún están en estudio, para estimular la secreción endógena de PTH.

§ No existen guías formales para el manejo del hipoparatiroidismo

♦Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA. Editora Responsable Med. Interna de Intramed.

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