Diagnóstico y cuidado del recién nacido con epidermólisis ampollar

La epidermólisis ampollar (EA) es un grupo de trastornos genéticos raros que se caracterizan por una piel frágil. Dada su rareza, con una incidencia de 8,2 por millón de nacidos vivos en los Estados Unidos,⁽¹⁾ muchos neonatólogos pueden no estar familiarizados con el diagnóstico y las recomendaciones de tratamiento actuales. La clasificación de la EA ha sido  actualizada con frecuencia, más recientemente en 2020,⁽²⁾ ya que se descubrieron nuevos genes asociados con piel frágil.

El diagnóstico de EA se basa actualmente en factores genéticos más que en las características clínicas. Cuando un lactante se presenta con ampollas y/o erosiones de la piel y membranas mucosas, es imperativo considerar la piel frágil como parte del diagnóstico diferencial. Si se considera la EA, la elucidación del tipo molecular es fundamental para el diagnóstico y el pronóstico.

En esta revisión, se resumirá la clasificación básica de la EA y los métodos de diagnóstico preferidos, incluyendo el método de secuenciación de nueva generación (SNG) para el cribado genético de todo tipo de EA, así como el mapeo mediante inmunofluorescencia específica (MIE) y la microscopía electrónica (ME) de biopsias de piel en circunstancias especiales.

También se revisarán los principios del cuidado de la piel en el recién nacido y se discutirán las posibles comorbilidades asociadas, incluyendo complicaciones infecciosas, gastrointestinales, respiratorias y genitourinarias. Por último, se discutirá el enfoque de educación familiar sobre diagnóstico, pronóstico, y cuidado del lactante y se describirán los recursos para una transición exitosa del bebé del hospital al hogar.

Según la clasificación 2020 de EA, actualmente hay 16 genes asociados con los tipos clásicos de EA: EAS (7 genes), EAU (7 genes), AED (1 gen) y EAK (1 gen). Otros trastornos asociados con fragilidad de la piel, algunos de los cuales fueron previamente clasificados como EA, incluyendo trastornos de descamación cutánea (9 genes), trastornos erosivos (5 genes) y trastornos hiperqueratósicos con fragilidad de la piel (10 genes), ahora se consideran entidades separadas de la EA (Tabla 1):

• EA simple (EAS): Proteínas localizadas en la epidermis (7 genes).
   
• EA de la unión (EAU): Proteínas localizadas en la membrana basal entre la epidermis y la dermis (7 genes).
   
• EA distrófica (EAD): Recesiva (EADR) y dominante (EADD), COL7A1 (1 gen) ubicado en las fibrillas de anclaje de la dermis.
   
• EA Kindler: Localizada en varias capas de la piel, FERMT1 (1 gen).

Los otros 6 genes están asociados con trastornos de fragilidad erosiva de la piel.

La EA también se clasifica en subtipos que se determinan en gran parte por las manifestaciones clínicas y la gravedad de cada caso y varían en la presentación clínica y el pronóstico, así como en la ubicación de las mutaciones. ⁽²⁾⁽³⁾ Las ampollas en la piel de un recién nacido se observan con mayor frecuencia en los casos más severos como EADR-grave, EAU-grave y EAS-grave, así como en la EA con atresia pilórica.

Sin embargo, es imposible determinar un diagnóstico específico por observación clínica sola, especialmente en el período neonatal. ⁽⁴⁾ Por lo tanto, el tratamiento inmediato es el mismo para todos los lactantes según las necesidades clínicas.

Desafortunadamente, en la mayoría de los casos, no es posible determinar el pronóstico de los bebés afectados debido a una variación significativa en la gravedad de la enfermedad, incluso entre pacientes con las mismas mutaciones genéticas. Una excepción es el diagnóstico de EAU grave que tiene un pronóstico casi uniformemente malo con una expectativa de vida promedio esperada de 5 meses. ⁽⁵⁾⁽⁶⁾ Una importante necesidad insatisfecha es correlacionar el genotipo de EA con el fenotipo y el pronóstico.

> Hallazgos físicos

Los subtipos de EA suelen ser clínicamente indistinguibles en el período neonatal. ⁽⁷⁾⁽⁸⁾ Los hallazgos comunes a todos los subtipos de EA son fragilidad de la piel, ampollas y erosiones que pueden desarrollarse poco después del nacimiento, así como aplasia cutis congénita (falta de piel al nacer).

Las ampollas y las erosiones pueden estar diseminadas o localizadas en sitios de trauma mecánico. Por lo general, no es posible determinar el subtipo de EA y, por lo tanto, el pronóstico no puede establecerse en base únicamente a los hallazgos del examen físico del neonato afectado.

Sin embargo, varias pistas sutiles del examen del neonato pueden sugerir un diagnóstico del subtipo de EA antes de obtener los resultados definitivos de las pruebas. Por ejemplo, la falta de papilas linguales puede verse en la EADR ⁽⁹⁾ y la presencia de tejido de granulación alrededor de las uñas es un signo de EAU grave. ⁽¹⁰⁾ La afectación de la vía aérea debido a tejido de granulación o anomalías estructurales, con algunos requiriendo traqueotomía, se puede encontrar en pacientes con EAU grave.⁽¹¹⁾ 

Se observa atresia pilórica en pacientes con EAU que tienen mutaciones en la integrina α6β4 y en pacientes con EAS que tienen deficiencia de plectina. Estos pacientes típicamente también tienen anomalías renales y ureterales, a menudo con un resultado severo y letal.⁽¹²⁾ Otras manifestaciones extracutáneas de EA como anemia y pseudosindactilia se presentan más tarde en la vida.

> Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la EA se basa en la presencia de fragilidad y ampollas cutáneas. Infecciones como síndrome de piel escaldada estafilocócico, impétigo bulloso, candidiasis, y herpes simple se pueden descartar con cultivos bacterianos, fúngicos y virales, así como con preparaciones con hidróxido de potasio.

La mastocitosis bullosa y el lupus neonatal pueden ser diagnosticados con una biopsia de piel, incluyendo MIE. El pénfigo y el penfigoide neonatales pueden estar presentes en bebés nacidos de madres con estas enfermedades autoinmunes.

La incontinencia pigmenti puede presentar ampollas en el período neonatal. La ictiosis epidermolítica puede imitar tanto el síndrome de piel escaldada estafilocócico como la EA y puede ser diagnosticada con una biopsia de piel y/o análisis genético. Las ampollas por succión son comunes en el antebrazo radial, la muñeca, manos y dedos.⁽¹³⁾

> Historia familiar

El diagnóstico de EA y el esclarecimiento del subtipo de EA pueden facilitarse al obtener una historia familiar detallada. Es crucial preguntar acerca de los miembros de la familia que tienen un diagnóstico de EA, debido a que aquellas personas que tienden a ampollarse fácilmente o tienen anomalías en las uñas pueden haber sido subdiagnosticados, ya que estos signos pueden indicar formas leves de EADD. ⁽¹⁴⁾

Una familia con historia conocida de una condición dominante como EAS o EADD no se sorprenderá con el mismo diagnóstico en su hijo y no tendrá una curva de aprendizaje empinada para manejar esta condición de la piel en el mismo. La falta de antecedentes familiares es también una pista para el diagnóstico de un tipo recesivo de EA o de una nueva mutación.

> Estudios diagnósticos

Se obtiene el diagnóstico definitivo de EA y del subtipo de EA mediante análisis de mutación genética o biopsia de piel para MIE y ME.

Es imperativo establecer un diagnóstico preciso ya que existen diferencias extremas en la atención y en los resultados de los pacientes a lo largo del espectro de la EA: desde una enfermedad generalizada grave de mal pronóstico a una enfermedad localizada leve. Sin embargo, el diagnóstico del tipo de EA no siempre predice el pronóstico. Es importante establecer expectativas con la familia afectada y, en casos graves, ayudar en la toma de decisiones sobre el alcance de la atención a ser provista. ^(6)(15)(16)

Las recomendaciones publicadas actualmente para el diagnóstico neonatal son obtener una biopsia de piel para MIE y una muestra de sangre para que las pruebas genéticas se realicen en paralelo. ⁽⁷⁾ Sin embargo, en la práctica, muchos médicos realizan primero las pruebas genéticas, reservando la biopsia solo para aclarar subtipos. ⁽¹⁷⁾ Por ejemplo, 2 mutaciones en 1 de los genes de laminina 332 es consistente con un diagnóstico de EAU, y la ausencia completa de laminina 332 en el MIE predice un resultado generalmente fatal en la vida temprana. ⁽¹⁸⁾

> Pruebas genéticas. Se recomienda realizar pruebas genéticas para establecer definitivamente el diagnóstico de EA que deben ser llevadas a cabo por laboratorios con experiencia en la identificación de genes de EA. (7) Como se señaló anteriormente, las pruebas genéticas se están convirtiendo rápidamente en el nuevo estándar para el diagnóstico de EA. ^(17)(19) Las muestras para pruebas genéticas pueden ser de sangre, saliva o tejido. Cada uno de los métodos descriptos aquí se puede utilizar para identificar mutaciones de EA patógenas. Se recomienda la asesoría genética para todas las familias que tienen un hijo con EA.

La secuenciación de Sanger (SS) para mutaciones dentro de genes fue el primer método utilizado para identificar mutaciones patogénicas causantes de EA. La SS utiliza la reacción en cadena de la polimerasa para evaluar las regiones codificantes y los límites exón/intrón de un gen específico. La SS puede fallar en detectar mutaciones en genes no examinados, así como mutaciones que causan grandes delecciones y mutaciones dentro de intrones. La SS para el diagnóstico de EA se suele utilizar actualmente para confirmar mutaciones genéticas identificadas mediante SNG en paneles de EA. ^{(7) (20)}

La SNG permite la secuenciación paralela de múltiples genes con una sola muestra y se puede realizar usando paneles de genes, ^(20)(21)(22) secuenciación del exoma completo, ^(23)(24)(25) o análisis de transcriptosomas (RNA-Seq). Los paneles de genes específicos para SNG suelen tener un tiempo de respuesta de 1 mes, son más rentables que la SS y pueden evaluar múltiples genes potencialmente causantes a la vez. Las mutaciones individuales específicas se confirman mediante SS.

Si las mutaciones no se identifican mediante SNG o SS, se puede realizar la secuenciación del exoma completo. Esto es más caro que la SNG pero puede identificar genes novedosos con mutaciones que dan como resultado EA. De todos modos, puede ser difícil determinar qué mutaciones identificadas son de hecho causales. ⁽⁷⁾

La secuenciación genómica dirigida ultrarrápida y la secuenciación del genoma completo son técnicas nuevas que se pueden utilizar para detectar más de 1.700 genes relacionados con enfermedades genéticas, con resultados disponibles en tan solo 3 días. ⁽²⁶⁾ Los genes más comúnmente afectados en la EA se incluyen en estos paneles comercialmente disponibles.^(27)(28)

La ARN-Seq es una técnica que permite la cuantificación del ARN transcripto y es útil para evaluar los resultados de mutaciones en el sitio de empalme o variantes de significado desconocido. ^(7)(29)(30) Esta técnica está disponible actualmente solo en determinados centros académicos especializados y no comercialmente.

Una vez que se ha establecido un diagnóstico genético, se pueden realizar pruebas de portación en las que se confirma la mutación en los padres biológicos. La evaluación de los padres es útil para comprender completamente el patrón de herencia, y particularmente para dilucidar nuevos casos y evaluar los riesgos de futuros embarazos. La prueba de portador se realiza normalmente mediante SS.

> Biopsias de piel. El análisis de las biopsias de piel vía MIE y/o ME era anteriormente el estándar de oro para el diagnóstico de EA y sus subtipos. ⁽⁷⁾ Las biopsias tienen la ventaja de obtener resultados más rápidos que las pruebas genéticas tradicionales, lo que puede ser útil para proporcionar orientación y pronóstico a una familia ansiosa. ⁽³¹⁾

Sin embargo, pueden ser complicadas de realizar, y la utilidad de los resultados depende de la técnica de la biopsia. Además, los resultados de las biopsias de piel suelen ser equívocos. ⁽¹⁷⁾ No se recomienda la tinción con hematoxilina-eosina para el diagnóstico de EA, pero puede ser utilizada para diagnosticar otras condiciones que permanecen en el diferencial para las enfermedades ampollares del neonato. ^{(7) (8)}

Las muestras de biopsia deben obtenerse de piel no acral y sin ampollas, que al frotar con un borrador de lápiz se produce un eritema, pero no tanto como para rasgar la piel. Esto se puede lograr colocando el borrador contra la piel con presión firme, girando luego 180 grados en cada dirección de 3 a 10 o más veces. Esta técnica induce una ampolla microscópica, que permitirá la evaluación del nivel de separación dermoepidérmica.

La muestra de biopsia debe incluir aproximadamente la mitad de esta ampolla inducida, con la porción restante de piel no involucrada. Por lo general, se obtiene una muestra de biopsia con sacabocados de 3 a 4 mm para MIE, que se coloca en medio de Michel. La muestra debe enviarse para su procesamiento lo antes posible.

También se puede obtener una muestra de biopsia con sacabocados de 2 a 3 mm para ME y colocarla en un fijador de ME, que contiene glutaraldehído. Las muestras deben enviarse a laboratorios con experiencia en el diagnóstico de EA. ^(7)(8)(13)

El MIE ayuda a determinar el nivel de formación de ampollas así como la cuantificación de las diversas proteínas que pueden estar disminuidas o ausentes en la EA. ⁽³¹⁾ Sin embargo, las muestras deben ser enviadas a un laboratorio de patología capaz de medir todas las proteínas relacionadas con EA (Tabla 1). Este tipo de mapeo sólo se hace en unas pocas instituciones y debe especificarse, porque no es lo mismo que la técnica de inmunofluorescencia utilizada de forma rutinaria para enfermedades autoinmunes con ampollas.

La ME permite la visualización del nivel de la ampolla y también de los componentes ultraestructurales de la piel. La ME puede ser útil cuando el MIE y/o las pruebas genéticas no son concluyentes. Por ejemplo, la ausencia de fibrillas de anclaje es característica de la EADR severa mientras que la queratina agrupada en la membrana basal se ve en el subtipo severo de EAS. ^{(7) (32)} La ME es cara y requiere experiencia tanto en la preparación de las muestras como en la interpretación.

El diagnóstico inesperado y presunto de EA en un recién nacido presenta un desafío en múltiples niveles para todos los involucrados en el cuidado inicial del lactante. Aunque hay guías publicadas para el cuidado general de la piel en la EA, ^(33)(34) ninguna se centra únicamente en el período neonatal.

Debe tenerse en cuenta la potencial naturaleza abrumadora de este cuidado y la necesidad de modificar/simplificar la rutina. En base a esto, deben considerarse recomendaciones básicas y seguras al desarrollar un plan de cuidados para el lactante afectado.

El cuidado de las heridas en la EA tiene 3 componentes principales: una capa de contacto, una capa secundaria y la sujeción de los apósitos.

Los productos de cada capa pueden superponerse en sus funciones previstas. La individualización del proceso es fundamental para el éxito y la eficacia del cuidado así como para promover la confianza en la capacidad de los cuidadores para aplicar vendajes adecuados en la piel del niño.

Los productos de apósito para capas de contacto tienen contacto directo con la piel y las heridas. A menudo son a base de silicona y no adherentes y se pueden utilizar con o sin emolientes o agentes antibacterianos tópicos. Los productos de la capa secundaria se colocan sobre la capa de contacto para absorber el drenaje, promover el movimiento del drenaje lejos de la herida, o agregar acolchado para protección. Los productos de apósito de sujeción se utilizan para mantener las capas de contacto y secundaria en su lugar.

Se aplica una capa de contacto de tiras de gasa impregnada con vaselina cortada en tiras más cortas con vaselina añadida o AquaphorVR en las áreas afectadas, envolviendo la piel desde distal a proximal. Si la gasa impregnada en vaselina comienza a deshilacharse en los bordes o se adhiere constantemente a las heridas, se puede aplicar un apósito fino de espuma de silicona como capa de contacto. Este apósito de espuma debe cortarse en tiras largas y aplicarse como una gasa enrollada. También se promocionan otros productos como opciones de capa de contacto adecuadas, aunque algunos carecen de la flexibilidad necesaria para la estructura pequeña de un bebé.

La capa secundaria consiste en un rollo de gasa suave para las extremidades y una gasa suave más ancha para el torso y el cuero cabelludo que se coloca sobre la capa de contacto. La capa de contacto debe dejarse ligeramente visible en los extremos del apósito, porque la gasa enrollada en contacto directo con la piel puede causar ampollas o heridas. Es deseable que el rollo de gasa sea suave, conforme y libre de cuerdas, lo cual es una característica común en productos para el cuidado de quemaduras.

La sujeción es la tercera capa de apósito esencial. El aseguramiento de las capas de contacto y secundarias previene que estos apósitos se deslicen y laceren la piel,  causando más ampollas y heridas. La elección del producto de la capa de sujeción incluye apósitos de tela suave o mallas tubulares elastizadas.

Al cuidar a un lactante, la respuesta a los vendajes debe ser evaluada durante cada cambio de apósito y las modificaciones del régimen se deben realizar como se indica. Posibles respuestas que deberían impulsar una revisión de la rutina podrían incluir un aumento de ampollas en los bordes del apósito, maceración de la herida, aumento de ampollas en general, empeoramiento del exudado, infección o mala curación.

Además, algunos lactantes responden mal a cualquier apósito o aplicación excesiva de emolientes, a menudo observado en la EAS, lo que daría lugar a modificaciones en la atención y cambios en el tratamiento de las heridas.

Los emolientes que se utilizan en los cambios de apósitos de rutina pueden incluir Aquaphor, vaselina, aceite de coco u otros lubricantes no medicamentosos. Estos productos deben untarse en una capa fina sobre la capa de contacto, en lugar de directamente sobre la herida. Esta técnica evita el cizallamiento de la superficie de la piel/herida.

En cada cambio de apósito, es importante evaluar tanto la eficacia de la cantidad utilizada como la frecuencia de aplicación. Muchos profesionales tienden a lubricar demasiado, lo que puede provocar maceración, aumento de la formación de ampollas y movimiento de los apósitos. Los ungüentos concentrados de venta libre se utilizan según sea médicamente necesario y pueden incluir antibióticos tópicos (ej., bacitracina Polysporin®) y miel de grado médico. Los antibióticos tópicos de prescripción médica como gentamicina, productos de plata, mupirocina o retapamulina pueden ser considerados ante infecciones.

Las ampollas de al menos el tamaño de un borrador de lápiz (5 mm) deben ser lancetadas y drenadas a medida que se desarrollan. Puede utilizarse una aguja o lanceta, perforando la ampolla y descomprimiendo suavemente con una gasa. El techo de la ampolla no debe ser eliminado. ⁽³⁵⁾

Por lo general, se recomiendan cambios de apósito cada dos días, aunque inicialmente pueden ser necesarios cambios diarios. Todos los productos de apósito previstos deben estar precortados, lubricados y dispuestos sobre una superficie de trabajo antes de retirar los vendajes viejos de la piel de los niños.

El cambio de apósito se completa mejor de una extremidad a la vez, debido a la tendencia al movimiento y al potencial de autolesión. Inicialmente, un lactante afectado puede darse un baño de esponja, enjuagando suavemente con una jeringa. Finalmente, el niño puede sumergirse de forma segura en un baño (antes de un cambio de apósito) con el cuidado adecuado para evitar autolesiones con el movimiento de brazos y piernas.

Los pañales pueden provocar ampollas y heridas o el lactante puede tener un área del pañal severamente afectada de manera innata.

Se debe aplicar aquaphor o vaselina a  los bordes del pañal. Alternativamente, el producto de espuma fina puede cortarse a la forma y usarse como revestimiento. Este revestimiento debe estar bien lubricado con un emoliente. A menudo, se corta el elástico del pañal alrededor de las piernas.

No se ha encontrado que los pañales de tela sean más beneficiosos. ⁽³⁶⁾ No deben utilizarse las toallitas comerciales; más bien se recomienda limpiar suavemente la piel del área del pañal con una gasa suave o copos de algodón, humedecidos con agua o aceite mineral.

El cuero cabelludo occipital puede requerir cuidados especiales, ya que el movimiento natural puede crear heridas extensas. Puede ser necesaria la  lubricación adicional y la colocación de un apósito de espuma en la ropa de cama para que la cabeza descanse, a fin de evitar lesiones en esta área.

Los recién nacidos afectados requieren una modificación de su ropa de cama para proporcionarles amortiguación y disminuir la presión sobre su piel frágil. Esto varía institucionalmente, pudiendo utilizarse productos como "colchones Z-Flo", piel de oveja y colchones de aire. Las áreas de piel en contacto con la superficie de la cama pueden requerir una aplicación de emoliente para reducir la fricción y disminuir el daño potencial.