Enfermedad por reflujo gastroesofágico refractario

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es una afección crónica relacionada con el reflujo del contenido gástrico hacia el esófago que conduce a síntomas molestos (clásicamente acidez y regurgitación).

En los Estados Unidos es el trastorno gastrointestinal más prevalente. Además de un compromiso significativo en la calidad de vida, las posibles complicaciones de la ERGE incluyen estenosis, disfagia, esofagitis, esófago de Barrett y adenocarcinoma de esófago.

La producción de ácido juega un papel fundamental en el desarrollo de la acidez estomacal. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) disminuyen la producción de ácido y son el pilar del tratamiento de la ERGE.

Sin embargo, un porcentaje significativo de pacientes con síntomas de ERGE no responderá a los IBP. Se ha estimado que aproximadamente el 30% de los pacientes con un presunto diagnóstico de ERGE experimentarán una falta de mejoría sintomática, ya sea parcial o totalmente, a pesar del tratamiento con IBP.

Los síntomas refractarios de la ERGE son un tema desafiante pero importante con un diagnóstico, tratamiento y manejo potencialmente costosos. Sin embargo, es necesario delinear los síntomas refractarios de la ERGE (por ej., pirosis o regurgitación) que pueden no estar relacionados con la ERGE. Este artículo se centra en reconocer la ERGE refractaria y los síntomas refractarios de la ERGE, el diagnóstico diferencial y el papel de las pruebas de diagnóstico y las opciones terapéuticas.

La ERGE se puede subdividir en enfermedad por reflujo erosivo o enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) según los hallazgos endoscópicos. Ambos tipos exhiben un éxito variable con la terapia con IBP. Los pacientes con ERNE no tienen hallazgos de esofagitis en la endoscopia, pero tienen síntomas típicos de ERGE, con un tiempo de exposición al ácido esofágico generalmente alto en la monitorización del pH.

En un estudio, los pacientes con ERNE, que representan hasta el 70% de la población con ERGE, tuvieron una tasa de respuesta efectiva más baja a la terapia con IBP una vez al día a las 4 semanas en comparación con los pacientes con esofagitis erosiva (37% frente a 56%, respectivamente), con un estudio similar que muestra resultados comparables.

Los pacientes que tienen un tiempo de exposición al ácido normal pero un índice de síntomas (IS) positivo o probabilidad de asociación de síntomas (PAS) se clasifican como hipersensibles al reflujo. Si la pirosis sigue siendo el síntoma predominante, pero el IS y la PAS son normales, los pacientes se clasifican como con pirosis funcional según los criterios de Roma IV.

Ambos trastornos funcionales del esófago son la etiología de los síntomas persistentes en la ERGE refractaria hasta en el 90% de los pacientes. A menudo existe una ERGE típica concomitante con estos 2 trastornos funcionales del esófago.

Según un estudio, en el 75% de los pacientes con ERGE refractaria al tratamiento con IBP una vez al día, el 62,5% tenía pirosis funcional y el 12,5% hipersensibilidad al reflujo. Dado este predominio de la superposición de la enfermedad esofágica funcional, los tratamientos deben estar dirigidos a la neuromodulación, la terapia psicológica y la terapia complementaria en contraposición a un aumento de los medicamentos antirreflujo o intervenciones quirúrgicas o endoscópicas.

Para complicar aún más la definición de ERGE refractaria están las respuestas diferenciales de los síntomas típicos de ERGE a la terapia con IBP. La pirosis responde más que la regurgitación al tratamiento con IBP y es probable que la regurgitación desempeñe un papel importante en la ERGE sintomática.

Además, la opinión de los expertos varía sobre si fallar a una dosis estándar de la terapia con IBP una vez al día o tener una falta parcial de respuesta a la dosificación dos veces al día debe considerarse como un fracaso del tratamiento.

A los efectos de este artículo, la ERGE refractaria se definirá como una respuesta inadecuada de los síntomas después de al menos 8 semanas de tratamiento con IBP dos veces al día. Una vez que se sospecha una ERGE refractaria, se debe explorar el diagnóstico diferencial de estos síntomas.

Los expertos estiman que más de dos tercios de los pacientes remitidos a un gastroenterólogo con síntomas refractarios de ERGE a la terapia con IBP no tienen ERGE. Un estudio mostró que hasta el 63% de los pacientes refractarios con ERGE informan síntomas que no pueden correlacionarse con ERGE. El diagnóstico diferencial de la ERGE refractaria puede dividirse según la etiología.

> Supresión de ácido insuficiente o aumento del reflujo

• Cumplimiento y sincronización del inhibidor de la bomba de protones. Dos estudios observacionales han encontrado que solo el 53,8% y el 67,7% de los pacientes, respectivamente, cumplieron con su prescripción de IBP al menos el 80% del tiempo.

También se ha demostrado que la sincronización de la medicación es un problema importante con la terapia con IBP. El momento óptimo es de 30 a 60 minutos antes de las comidas. Un estudio reveló que solo el 46% de los pacientes recibieron los IBP en el momento adecuado.

Otro estudio informó que el 36% de los médicos no dan instrucciones o dan instrucciones inapropiadas a los pacientes con respecto al momento de la terapia con IBP. Un primer paso rentable y de gestión incluye una discusión sobre el cumplimiento de la medicación junto con la educación sobre el momento adecuado.

• Polimorfismo del citocromo P450 2C19. Los IBP son metabolizados significativamente por la enzima hepática citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Existen tres posibles genotipos para esta enzima: metabolizadores rápidos, metabolizadores intermedios y metabolizadores lentos.

Los estudios indican que la tasa de respuesta de los IBP varía entre los 3 grupos, con 52,2% de los metabolizadores rápidos, 56,7% de los metabolizadores intermedios y 61,3% de los metabolizadores lentos respondiendo de forma eficaz.

Por otra parte, los pacientes que eran metabolizadores rápidos eran 66% más propensos a experimentar síntomas refractarios en los IBP a dosis estándar en comparación con los metabolizadores lentos. Casi todos los estudios se han realizado con una terapia con IBP una vez al día.

Sin embargo, en un estudio encontró que después de 8 semanas de terapia para metabolizadores intermedios y rápidos, la terapia con IBP dos veces al día fue asociado con una respuesta sintomática sostenida significativamente mayor en comparación con la terapia de una vez al día, sin diferencias en el grupo de metabolizadores lentos, lo que sugiere que el metabolismo de los IBP puede desempeñar un papel en la ERGE refractaria.

• Reflujo débilmente ácido o no ácido. Dos análisis multivariados postularon que los episodios de reflujo que se extienden proximalmente con una composición mixta de líquido y gas se asocian significativamente con síntomas independientemente del pH del reflujo.

El reflujo débilmente ácido se define como cualquier evento de reflujo en el que el pH esofágico desciende en 1 unidad o más, pero sigue siendo inferior a 4, medido por la impedancia del pH. El mecanismo por el cual el reflujo débilmente ácido o no ácido puede causar síntomas no se comprende completamente, pero se cree que es una combinación de distensión mecánica y/o el contenido del reflujo.

• Reflujo ácido nocturno. Es extremadamente común, ya que lo experimentan hasta el 80% de los pacientes que reciben terapia con IBP dos veces al día. Un estudio demostró la eficacia de los antagonistas del receptor de histamina-2 (H2RA) por la noche junto con 20 mg de omeprazol dos veces al día para eliminarlo casi por completo.

Sin embargo, otro estudio mostró puntuaciones de gravedad de síntomas similares independientemente de que un paciente fuera tratado con ranitidina a pesar de la reducción del reflujo nocturno. Actualmente, no hay pruebas suficientes de que por sí solo sea una causa importante de ERGE refractaria.

• Enfermedad por reflujo gastroesofágico omitida. Las pruebas actuales para ERGE tienen limitaciones y pueden llevar a un diagnóstico perdido. Las pruebas con catéter pueden ser incómodas y pueden limitar los patrones de alimentación típicos de los pacientes, lo que genera patrones de reflujo ácido no característicos y aumenta la posibilidad de resultados falsos negativos. Aunque se ha demostrado que la monitorización ambulatoria del pH reduce la incomodidad del paciente, se han informado resultados falsos negativos hasta en un 30% de las veces.

• Bolsa de ácido. Un bolsillo de ácido se refiere a una acumulación posprandial de ácido gástrico fuerte cerca de la unión gastroesofágica que no se mezcla con los alimentos. Una bolsa de ácido puede migrar al esófago poco después de comer, provocando posibles síntomas de reflujo. El uso de IBP puede reducir el tamaño de esta bolsa y aumentar el pH gástrico. Sin embargo, no se sabe cuánto contribuye la bolsa de ácido a la ERGE refractaria.

• Reflujo duodenogastroesofágico. El reflujo duodenogastroesofágico (RDGE) se refiere al reflujo del contenido duodenal a través del estómago y hacia el esófago. Los ácidos biliares pueden desempeñar un papel en la ERGE refractaria a través del reflujo débilmente ácido o no ácido. Se ha demostrado que las formas más graves de ERGE tienen tanto contenido de reflujo ácido como biliar en comparación con las formas menos graves.

> Trastornos funcionales

Los trastornos gastrointestinales funcionales se definen como trastornos sintomáticos sin una etiología orgánica evidente.

Los criterios de Roma IV definen la pirosis funcional como dolor retroesternal episódico durante al menos 3 meses sin evidencia de reflujo o trastorno subyacente de la motilidad, como se muestra en las pruebas de endoscopía digestiva alta y pH normales, con una asociación negativa entre síntomas y eventos de reflujo. Se estima que cerca del 60% de los pacientes clasificados como con ERGE refractaria calificarían como para pirosis funcional.

El mecanismo subyacente de la pirosis funcional no se comprende completamente, pero se cree que está relacionado en parte con la hipersensibilidad al reflujo. Esta hipersensibilidad se define como un aumento de la sensibilidad esofágica a diversos estímulos químicos, mecánicos, eléctricos y de temperatura, que pueden estar relacionados con la sensibilización del sistema nervioso entérico al ácido a través de espacios intracelulares dilatados.

Se ha demostrado que los pacientes con ERGE refractaria tienen una mayor sensibilidad al dolor tanto a la estimulación mecánica como a la eléctrica. Ambas se ven amplificadas por el estrés psicológico. El estrés vital significativo predijo un aumento de la gravedad y los síntomas de la acidez en general.

> Diagnósticos alternativos no relacionados con la enfermedad por reflujo gastroesofágico

Hay varias afecciones no relacionadas con la ERGE que deben considerarse para un paciente con síntomas refractarios a los IBP, incluido el síndrome de Zollinger-Ellison, afecciones cutáneas autoinmunes y esofagitis inducida por píldoras. Los siguientes trastornos que pueden provocar pirosis y/o regurgitación merecen especial atención.

• Esofagitis eosinofílica.

La esofagitis eosinofílica (EE) es una consideración clínica importante en cualquier paciente con ERGE refractaria.

Aunque la ERGE es una etiología potencial y el uso de IBP puede mejorar la EE, es probable que también exista un componente alergénico o alérgeno alimentario mediado por una liberación de citocinas de células Th2.

El diagnóstico se hace con biopsia, que revela más de 15 eosinófilos por campo de alto aumento. Diferenciar esta afección de la ERGE puede ser un desafío, ya que comparten sintomatología, ambos pueden estar asociados con eosinofilia y ambos pueden responder a la terapia con IBP. Dada la mayor incidencia de EE, el American College of Gastroenterology actualmente recomienda endoscopía con biopsia esofágica para todos los pacientes con ERGE refractaria para descartar EE.

• Acalasia. La acalasia es un trastorno raro de la dismotilidad esofágica caracterizado por aperistaltismo, un esfínter esofágico inferior hipertensivo e incapacidad del esfínter esofágico inferior para relajarse.