Beneficio oncológico de la metastasectomía completa

La resección quirúrgica ha sido el pilar del tratamiento curativo para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (MHC) [1-4]. En el contexto de mejorar el resultado del tratamiento para las MHC, se ha explorado en las últimas décadas la extensión de las indicaciones quirúrgicas para los pacientes con MHC con metástasis extrahepáticas [3,5-15].

Las metástasis simultáneas en el hígado y el pulmón del cáncer colorrectal (MSHPC) es la combinación más frecuente de las metástasis múltiples de ese cáncer [5-7,10,12-14,16,17]. Las metástasis pulmonares constituyen un tercio de los casos de metástasis concomitantes con las MHC [11], y el pronóstico de las MSHPC tratadas con quimioterapia es sombrío (tasa estimada de sobrevida global [SG] a 3 años < 15%) [18].

Un reporte sugirió que la detección simultánea en lugar de secuencial de metástasis hepáticas y pulmonares del cáncer colorrectal no justifica la resección por los malos resultados postquirúrgicos [19]; no obstante, una subclasificación adicional de los pacientes con MSHPC podría ayudar en la identificación de aquellos pacientes con un pronóstico más favorable.

Comparado con las MHC aisladas, las indicaciones quirúrgicas para las MSHPC han sido limitadas debido a la preocupación con respecto a la alta frecuencia de recidiva postoperatoria y la falta de capacidad regenerativa del pulmón [10,13].

Andres y col., reportaron que, para los pacientes con MSHPC, la metastasectomía completa brinda un pronóstico aceptable (SG a 5 años del 50,0%), comparado con la resección de las MHC pero no de las pulmonares (SG a 5 años del 9,4%) [13]. Sin embargo, esos autores no brindaron información sobre la selección de los pacientes que no deberían ser sometidos a la resección de las metástasis pulmonares. Esos autores demostraron también el fuerte impacto de la resección incompleta de las metástasis pulmonares sobre un peor pronóstico.

Aun así, los predictores de metastasectomía incompleta en los pacientes con MSHPC no han sido completamente investigados. El grupo de autores del presente trabajo ha reportado previamente la correlación entre el momento del fracaso quirúrgico (MFQ) [20], definido como la duración de la sobrevida libre de enfermedad resecable (SLE), hasta el desarrollo de una recaída irresecable, y la SG fue más alta que entre la SLE y la SG después de una hepatectomía curativa en pacientes con MHC aisladas.

Además de los pacientes con MSHPC, los pacientes que tienen MSHPC pueden tener pocas oportunidades de repetir la resección para una recaída de la enfermedad, y los autores consideran que la posibilidad de SLE en pacientes con MSHPC no refleja la SG, mientras que sí lo hace el MFQ. No obstante, ningún estudio ha revelado el significado del MFQ sobre el pronóstico de los pacientes con MSHPC sometidos a una metastasectomía completa [20,21].

Los objetivos del presente estudio fueron reevaluar el impacto oncológico de la resección para las MSHPC a la luz del MFQ, y evaluar los predictores de resección pulmonar incompleta en los pacientes con MSHPC.

> Diseño del estudio y población

Este estudio retrospectivo fue realizado en un único hospital terciario en Tokio, Japón, de acuerdo con las guías éticas del Hospital Universitario de Tokio. Desde enero de 2005 hasta diciembre de 2016, 406 pacientes consecutivos fueron sometidos a hepatectomía como tratamiento hepático inicial para las MHC en ese hospital, y sus registros médicos fueron revisados. Entre esos pacientes, aquellos con metástasis pulmonares inicialmente resecables (generalmente hasta 5 metástasis) al momento de la hepatectomía, fueron definidos como pacientes con MSHPC.

Fueron excluidos los pacientes que cumplían con los siguientes criterios: presencia de metástasis extrahepáticas diferentes de las pulmonares (n = 22); resección R2 (macroscópicamente no curativa) de MHC (n = 11) o de enfermedad primaria (n = 2); y los sometidos a terapia no resectiva pero definitiva para las metástasis pulmonares (n = 1).

Para clarificar las características de los pacientes con MSHPC, se dividió a los 370 pacientes de la cohorte de este estudio en 3 grupos: pacientes con MHC aisladas sometidos a resección completa (Grupo 1, n = 317); pacientes con MSHPC sometidos a metastasectomía completa (Grupo 2, n = 33); y pacientes con MSHPC sometidos a hepatectomía completa pero resección pulmonar incompleta (Grupo 3, n = 20).

El nivel del antígeno carcinoembrionario (ACE) y el puntaje de riesgo clínico de Fong (9) en el Grupo 3, fueron significativamente más altos que en los otros grupos. Los pacientes en el Grupo 2 tuvieron una tasa significativamente más alta de cáncer rectal primario. No hubo diferencias significativas en las características de las metástasis hepáticas y pulmonares, o en la quimioterapia preoperatoria.

> Estrategia del tratamiento

En la institución en donde se desempeñan los autores de este trabajo, la resección inicial con laparotomía convencional había sido efectuada en los pacientes con MHC inicialmente resecables, porque la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante para los pacientes con MHC no ha sido completamente probada; no obstante, el presente estudio incluyó pacientes recientes (desde 2012), con MHC técnicamente irresecables en su presentación inicial, pero que fueron convertidas a resecables después de ser sometidos a quimioterapia preoperatoria, y que fueron asignados a un estudio controlado randomizado de MHC resecables relacionado con el efecto de la quimioterapia perioperatoria (UMIN000007787, http://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm).

Las indicaciones para la hepatectomía en los pacientes con MHC fueron las siguientes: que todas las MHC pudieran ser removidas con márgenes adecuados y un volumen hepático futuro aceptable, que el cáncer colorrectal primario fuera controlable, y que los pacientes fueran capaces de tolerar la resección quirúrgica.

El procedimiento estándar para el tratamiento de las MHC fue la hepatectomía con preservación de parénquima [22]. La metastasectomía pulmonar fue indicada sólo para los pacientes en los que todas las metástasis pulmonares (generalmente hasta cinco metástasis) pudieran ser removidas con márgenes quirúrgicos y función respiratoria futura adecuados, basado en un consentimiento mutuo entre los miembros de un equipo multidisciplinario [1,6,23].

El procedimiento básico de la resección pulmonar fue la resección en cuña, mientras que la lobectomía fue efectuada si las metástasis pulmonares estaban ubicadas en el parénquima profundo [6]. Independientemente del número, tamaño y distribución del tumor, la resección quirúrgica fue indicada para los pacientes que cumplían con los criterios mencionados.

Entre los pacientes con MSHPC, sólo aquellos cuyo tumor fue considerado resecable en el examen preoperatorio, fueron considerados como candidatos para la resección quirúrgica. Para esos pacientes seleccionados, se realizó generalmente una resección por etapas: la hepatectomía fue efectuada primariamente, y la resección pulmonar fue realizada subsiguientemente sólo en aquellos pacientes en los que todas las metástasis pulmonares fueron consideradas resecables en el examen general previo a la resección.

Cuando las metástasis pulmonares estaban limitadas al lóbulo inferior derecho, se realizó la resección pulmonar simultánea con la hepatectomía en casos seleccionados [6]. No se administró quimioterapia durante el período de espera entre la hepatectomía y la resección pulmonar.

> Seguimiento postoperatorio

Las complicaciones mayores fueron definidas como complicaciones grado ≥ 3a de Clavien-Dindo, dentro de los 90 días después de la cirugía [24-26]. Se administró quimioterapia postoperatoria en los pacientes que fueron candidatos para quimioterapia adyuvante para la enfermedad primaria, y en los pacientes asignados a ensayos clínicos (UMIN000007787 y UMIN000000013, http://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm) [27].

Los pacientes fueron seguidos después de la resección obteniendo sus antecedentes y realizándoles examen clínico, evaluación de laboratorio e imágenes axiales, cada 3-4 meses durante los primeros 2 años, y cada 4-6 meses para los 3 años siguientes. Cuando se diagnosticaron las recidivas, la estrategia de tratamiento fue decidida mediante consenso multidisciplinario. Las indicaciones para la repetición de la hepatectomía fueron las mismas que las de la resección inicial.

> Análisis estadístico

Los datos continuos son expresados como mediana (rango) y fueron comparados con la prueba de Kruskal-Wallis entre los tres grupos. Las variables categóricas fueron comparadas usando la prueba de c². Los análisis uni y multivariados fueron realizados usando modelos de regresión logística, para identificar los predictores de metastasectomía pulmonar incompleta.

Las variables con un valor de P < 0,1 en el análisis univariado fueron ingresadas dentro de cada análisis multivariado. Para dicotomizar las variables, se determinó el punto de corte del nivel del ACE (200 ng/ml), tamaño de la MHC, y número de nódulos, con referencia a la puntuación de riesgo clínico de Fong [9].

La SG y la SLE fueron definidas como la duración entre la fecha de la hepatectomía inicial y la fecha de muerte o de diagnóstico de la primera recidiva. El MFQ [20], que es el nuevo marcador subrogante de los autores para la SG, más confiable que la SLE en pacientes con MHC, fue calculado también como la duración entre la fecha de la hepatectomía inicial y el diagnóstico de recidiva irresecable, basado en la decisión de un equipo multidisciplinario.

Las curvas de sobrevida fueron generadas por el método de Kaplan-Meier, y las diferencias entre las curvas fueron evaluadas con la prueba de log-rank. Un valor de P < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo en todos los análisis. Los análisis estadísticos fueron realizados usando el programa JMP PRO, versión 13.0.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC).