Dosis óptima de linaclotida en pacientes con constipación crónica

Introducción

La prevalencia de constipación crónica (CC) en Norteamérica es del 12% al 19%, a diferencia de cifras mucho menores en Japón (2.08% en un estudio).

La linaclotida es un agonista no absorbible de los receptores de guanilato ciclasa C (GCC), cuya activación se asocia con aumento intracelular de guanosín monofosfato cíclico (GMPc). El resultado final es la mayor secreción de cloro, bicarbonato y agua en la luz intestinal.

En los primeros estudios realizados en pacientes de Norteamérica con síndrome de intestino irritable con constipación como síntoma predominante (SII-C), la dosis óptima de linaclotida fue de 0.29 mg/día, en tanto que la dosis óptima en los enfermos con CC fue de 0.145 mg/día.

En cambio, en un estudio japonés de fase II, la dosis óptima de linaclotida en enfermos con SII-C fue de 0.5 mg diarios; el hallazgo se confirmó posteriormente en un trabajo de fase III. Sobre la base de estos datos, la Pharmaceutical and Medical Devices Agency (PMDA) de Japón aprobó la dosis de 0.5 mg diarios de linaclotida como la dosis clínica estándar para el tratamiento de pacientes con SII-C. No obstante, la dosis óptima para enfermos de Japón con CC todavía no se ha determinado.

Los trabajos previos con lubiprostona, un secretagogo intestinal, sugirieron que las dosis óptimas para el tratamiento del SII-C y la CC serían diferentes (16 µg/día y 48 µg/día, respectivamente).

En la actualidad se acepta que el SII-C y la constipación funcional serían trastornos de una misma enfermedad, y no entidades diferentes.

En este escenario, la dosis óptima de linaclotida en los pacientes de Japón con CC podría ser la misma que la recomendada para los pacientes con SII-C, es decir, de 0.5 mg por día. En el presente estudio se buscó identificar si la dosis óptima de linaclotida para el tratamiento de enfermos de Japón con CC es la misma que para los pacientes con SII-C (0.5 mg por día).

Pacientes y métodos

La investigación de fase II, aleatorizada, a doble ciego y controlada con placebo se llevó a cabo entre abril y octubre de 2015 en 50 departamentos de gastroenterología de hospitales y clínicas de Japón.

 Se estudiaron hombres y mujeres de 20 a 79 años con CC según los criterios de Roma III para la constipación funcional (menos de tres evacuaciones intestinales por semana en combinación con, al menos, uno de tres criterios adicionales, a saber: heces duras, sensación de evacuación incompleta, dificultad para evacuar (straining), cada uno en al menos el 25% de las deposiciones, durante más de 6 meses). No se incluyeron pacientes con SII-C.

La presencia de enfermedades orgánicas se excluyó por medio de videocolonoscopia o enema de bario de doble contraste, en los enfermos que no habían sido sometidos a alguno de estos estudios en los 5 años previos.

Los participantes debieron reunir los criterios de inclusión durante dos semanas de preinclusión en el estudio, y debían referir menos de 3 evacuaciones intestinales espontáneas (EIE) promedio por semana. La consistencia de las heces se determinó con la Bristol Stool Form Scale (BSFS).

Luego del período de rastreo y de preinclusión, los pacientes fueron asignados a tratamiento con linaclotida (0.0625, 0.125, 0.25 y 0.5 mg una vez por día) o placebo, antes del desayuno, durante 2 semanas. Se determinaron la eficacia, la adhesión a la terapia y los efectos adversos.

Los pacientes completaron planillas diarias que permitieron conocer las características de los movimientos intestinales, por la noche y en el momento de cada evacuación intestinal; algunos de los datos fueron incorporados electrónicamente en la base de datos, con un sistema interactivo que demostró ser confiable y válido en los estudios con pacientes con SII-C.

Los enfermos refirieron la frecuencia de las deposiciones, las características de las heces (BSFS), la intensidad del dolor abdominal y la distensión abdominal y la dificultad para la evacuación en escalas de 5 puntos. Los pacientes reflejaron la sensación de evacuación incompleta en escalas binarias (ausente = 0, presente = 1).

Cada 7 días, los enfermos compararon los síntomas actuales, respecto de los referidos en el período de observación, con escalas de 7 puntos (1 = mejoría completa; 7 = el peor estado posible). La calidad de vida específica por enfermedad se determinó con la versión japonesa del IBS-QOL.

El criterio principal de valoración fue el cambio en la frecuencia de EIE por semana durante la primera semana del período de tratamiento. El índice de respuesta para las EIE y las EIE completas (EIEC), la consistencia de las heces, los síntomas asociados y la calidad de vida fueron criterios secundarios de valoración.

Las comparaciones entre los grupos se realizaron con análisis de covarianza y pruebas de Fisher, según el caso, con nivel de significación estadística de 0.05.

Resultados

Ochenta pacientes fueron asignados a placebo, 82 recibieron linaclotida en dosis de 0.0625 mg (L0.0625), 71 fueron tratados con 0.125 mg (L0.125), 73 fueron asignados a la terapia con 0.25 mg por día (L0.25) y 76 integraron el grupo de terapia con linaclotida en dosis de 0.5 mg por día (L0.5). Un total de 79, 78, 69, 72 y 74 enfermos asignados a placebo, L0.0625, L0.125, L0.25 y L0.5, respectivamente, completaron el estudio.