Inhibición de los nociceptores del colon | 09 JUN 18

Linaclotida alivia el dolor abdominal en el síndrome de intestino irritable

La linaclotida oral disminuye el dolor abdominal en pacientes con síndrome de intestino irritable con estreñimiento, pues aumenta el guanosín-3´,5´-monofosfato cíclico intracelular por la vía de la guanilato ciclasa-C y, por ende, inhibe a los nociceptores del colon
Autor/a: Castro J, Harrington A, Brierley S y colaboradores  Gastroenterology 145(6):1334-136, Dic 2013
Introducción y objetivos

El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional crónico frecuente con predominio de dolor o malestar abdominal, vinculado con hábitos intestinales alterados. Se divide en SII con estreñimiento (SII-E), diarrea (SII-D) y la combinación de ambos (SII-M). Hasta el 33% de los pacientes presentan el tipo SII-E, con franco deterioro en su calidad de vida. El dolor abdominal representa el síntoma clínico principal y el más complicado de afrontar. Para su alivio existen pocos tratamientos, por lo que se requieren nuevas herramientas terapéuticas.

La linaclotida, un péptido de 14 aminoácidos, sintético, de baja absorción, es un agonista de la guanilato ciclasa-C (GC-C) relacionado con la guanilina y la uroguanilina, integrantes de la familia de hormonas peptídicas naturales que regulan el

El mecanismo de acción de la linaclotida es idéntico al de la hormona endógena: en modelos con animales aumenta los niveles intra y extracelulares de GMPc al unirse y activar la GC-C ubicada en la superficie luminal de las células epiteliales intestinales, con lo cual induce la secreción de líquidos y acelera el tránsito intestinal.

También posee efectos analgésicos en modelos con animales de dolor visceral. Todas estas propiedades farmacológicas se llevaron a la clínica. En estudios en fase II y III se observó que la linaclotida acelera el tránsito en el colon y alivia el dolor abdominal y la constipación, ya sea crónica e idiopática o producto del SII-E. No obstante, se desconoce el mecanismo exacto.

No existen descripciones anteriores en estudios preclínicos acerca de las acciones antinociceptivas de la guanilina y la uroguanilina, y las propiedades analgésicas de la linaclotida observadas en muchos modelos de dolor visceral no son adjudicables a modificaciones en la distensibilidad del colon.

En el SII, el dolor se debe a una hipersensibilidad mecánica de los aferentes viscerales. Por ello se propuso que la linaclotida y su efector celular, el GMPc, podrían inhibir a los nociceptores del colon.

Se apuntó precisamente a los aferentes nociceptivos de umbral alto en la vía esplácnica, pues suelen responder a niveles perjudiciales de distensión/contracción del colon. También presentan hipersensibilidad e hiperexcitabilidad en modelos de dolor crónico visceral, lo que implica una señalización intensificada de la distensión colorrectal (CRD, por sus siglas en inglés), en la médula espinal toracolumbar.

Los datos previos sugieren que la linaclotida inhibe a los nociceptores del colon in vitro e in vivo y que la eficacia de dicha inhibición es máxima durante la hipersensibilidad visceral crónica (CVH, por sus siglas en inglés). Consecuentemente, un estudio clínico en fase III de 26 semanas indicó que la linaclotida por vía oral aumenta considerablemente la proporción de pacientes con mejoras notables del dolor abdominal en relación con el placebo.

En líneas generales, los datos obtenidos muestran propiedades analgésicas distintivas de la linaclotida y, por ende, un efecto beneficioso sobre los síntomas sensoriales abdominales, más allá de favorecer la frecuencia intestinal. En esta investigación se determinaron los efectos de la linaclotida sobre los aferentes sensoriales colónicos en ratones sanos y con CVH.

Materiales y métodos

Se administró ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS) intracolónico en ratones. Luego se observó la resolución de la inflamación e hipersensibilidad mecánica aferente crónica en el colon. Se los llamó ratones CVH.

Se realizaron registros de aferentes esplácnicos de colon de ratones CVH, C57BL/6 sanos o con alelos nulos para GC-C. Se analizaron los nociceptores esplácnicos de umbral alto en preparaciones de colon intactas y en aquellas donde se había removido la mucosa. Los ratones recibieron un enema de suero o bien de linaclotida.

Se llevó a cabo la determinación de la expresión de GC-C mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa e hibridación in situ.

Se estudió el flujo de GMPc en células intestinales humanas Caco-2 estimuladas con linaclotida en presencia o ausencia del inhibidor del transportador de GMPc probenecid. Se tomaron muestras de las cavidades basolaterales y se determinaron las concentraciones de GMP.

Se evaluó comparativamente la contractilidad mediante estimulación eléctrica del colon en presencia o ausencia de linaclotida u 8-bromo-GMPc permeable a membrana.

Los resultados expuestos se obtuvieron de un ensayo clínico en fase III post hoc, con análisis de eficacia, a doble ciego, con grupos paralelos, controlado con placebo, en 805 pacientes SII-E que recibieron aleatoriamente placebo o 290 µg de linaclotida oral una vez por día durante 26 semanas.

El análisis de eficacia se basó en un criterio de valoración de respuesta parael dolor abdominal, especificado como parte de una variable principal definida como el 30% de mejora con respecto al inicio en el promedio de puntaje del peor dolor abdominal diario.

Se analiza, según los autores sin precedentes, el criterio principal de respuesta al dolor abdominal durante cada una de las 26 semanas de tratamiento mediante la comparación entre los grupos de tratamiento y control.

Resultados

Se postuló que la linaclotida disminuye el dolor abdominal en el SII-E al inhibir los nociceptores del colon, de manera que resulta más eficaz durante la CVH. En primer lugar, se analizó el efecto de la linaclotida en la mecanosensibilidad de dichos nociceptores en ratones sanos y se observó que su actividad disminuía de manera considerable y dependiente de la dosis.

Luego se evaluó si estos efectos se mantenían o aumentaban durante el dolor visceral crónico típico del SII. Se halló una marcada hipersensibilidad mecánica crónica de los nociceptores del colon en el modelo CVH, que descendía hasta un 63% en presencia de linaclotida, una inhibición que resultó mayor que en los nociceptores sanos.

Por otro lado, se observó también una capacidad inhibitoria dependiente de la dosis de la uroguanilina sobre los nociceptores sanos del colon, un efecto que aumentaba notablemente en la CVH.

Se propuso que la inhibición de estos nociceptores y de la respuesta al dolor in vivo por parte de la linaclotida podría disminuir la señalización de la CRD nociva en la médula espinal toracolumbar.

 

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